《Nutrients》：The Microbiota–Gut–Brain Axis in Obesity: Inflammation, Appetite Dysregulation, and Feeding Behavior
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肥胖日益被视为一种由肠道微生物群、免疫系统以及控制能量平衡与摄食行为的神经回路之间双向通讯障碍所导致的疾病。本综述审视肥胖相关菌群失调、慢性低度炎症与食欲调节受损之间通过相互连接的外周和中枢通路形成的关联及潜在机制联系。研究人员讨论这些信号如何到达中枢神经系统
肥胖日益被视为一种由肠道微生物群、免疫系统以及控制能量平衡与摄食行为的神经回路之间双向通讯障碍所导致的疾病。本综述审视肥胖相关菌群失调、慢性低度炎症与食欲调节受损之间通过相互连接的外周和中枢通路形成的关联及潜在机制联系。研究人员讨论这些信号如何到达中枢神经系统（CNS），并促进小胶质细胞和星形胶质细胞活化，损害瘦素和胰岛素信号，破坏下丘脑 POMC 和 AgRP/NPY 神经元网络。研究人员还探讨微生物代谢物和结构成分如何通过肠内分泌激素、迷走神经传入、血–脑屏障（BBB）完整性以及对神经和胶质细胞的直接作用影响食欲。尤其关注短链脂肪酸（SCFAs）、色氨酸衍生代谢物、胆汁酸和脂多糖（LPS），以及它们对胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、肽YY（PYY）、血清素能信号和中脑边缘奖赏通路的影响。这些发现共同支持一个双向框架，其中饮食、微生物群功能、免疫信号和神经调节在肥胖进展过程中可能相互强化。然而，这些关系的方向性和因果相关性，尤其是在人类中，仍未被完全理解。阐明这些微生物群–肠–脑互作可能识别恢复食欲控制和阻断肥胖进展的新靶点。
1. 引言（Introduction）：肥胖是多因素疾病，除能量摄入与支出失衡外，还伴随免疫和神经内分泌通路改变；肠道微生物群是宿主代谢的关键调节者，与肥胖及胰岛素抵抗、血脂异常和 NAFLD 等并发症相关。肥胖以慢性低度炎症为特征，涉及 NF-κB、JNK 和炎症小体。实验研究显示高脂喂养可迅速激活下丘脑炎症信号，抑制这些通路可恢复下丘脑胰岛素信号并改变摄食；人类证据有限，主要为下丘脑胶质增生及炎症细胞浸润的关联性证据。下丘脑炎症可能扰乱 AgRP 和 POMC 神经元，肥胖相关菌群失调则表现为促炎微生物扩增和有益微生物丢失。微生物群–肠–脑轴具有双向性，可调节 HPA 轴、中枢食欲和摄食行为。本综述聚焦微生物衍生信号、下丘脑炎症和代谢功能障碍之间的联系。
2. 文献检索策略（Literature Search Strategy）：本文为叙述性综述，主要检索 PubMed，迭代组合肥胖、肠道微生物群、炎症、下丘脑功能、食欲调节、摄食行为及微生物衍生代谢物（包括 SCFAs）等词，无预设出版日期限制。研究按标题和摘要初筛，优先选择原始实验和人类研究，综述用于概念背景；因非系统综述，未进行穷尽或定量加权评估。
3. 肥胖中的肠道微生物群（Gut Microbiota in Obesity）
3.1 微生物组成改变（Alterations in Microbial Composition）：肥胖与肠道微生物组成改变相关，但研究结果不一致。早期 Firmicutes-to-Bacteroidetes 比例增加未一致重复。反复趋势包括 A. muciniphila 和产丁酸菌减少，以及 Proteobacteria 等机会性和促炎微生物扩增。菌群失调随代谢状态和人群背景而异；代谢健康肥胖常富集 SCFA 产生菌，胰岛素抵抗肥胖则富集促炎菌。特定菌株补充可减轻 HFD 小鼠体重增加和 BAT 炎症标志物表达。
3.2 肥胖微生物组的功能转变（Functional Shifts in the Obese Microbiome）：功能改变较分类变化更一致。胰岛素抵抗肥胖者富集碳水化合物代谢通路，代谢健康肥胖者富集氨基酸和脂肪酸代谢通路。A. muciniphila 菌株 GP01 较 GP25 更有效改善 NAFLD 模型的高脂血症、肝脂肪变性和糖耐量，且仅 GP01 降低代谢内毒素血症。微生物群落应视为功能生态系统，功能冗余和菌株差异可影响宿主效应；跨队列分析显示微生物代谢通路改变较分类特征更一致。
3.2.1 微生物代谢物（Microbial Metabolites）：SCFAs 包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，影响能量稳态、免疫和肠屏障。肥胖者粪便 SCFAs 常较高，但粪便浓度不反映微生物产生或系统可用性；循环和组织浓度受吸收、利用和肝代谢影响。SCFAs 可调节炎症信号，如通过 GPR41/43 抑制 TNF-α 诱导的 MCP-1，丙酸盐通过 AMPK 抑制肝糖异生。微生物还产生次级胆汁酸和色氨酸衍生代谢物，介导肠–脑通讯。
3.2.2 结构成分和 MAMPs（Structural Components and Microbe-Associated Molecular Patterns）：细菌结构成分 MAMPs 中，LPS 研究最多。肠屏障破坏促进 LPS 易位，导致代谢内毒素血症和慢性低度炎症。A. muciniphila 的 Amuc
1100 通过 TLR2 改善 HFD 小鼠代谢和肠屏障；AmEVs 降低体重增加、改善糖耐量、减少摄食和炎症；P9 通过 ICAM-1 和 IL-6 信号刺激 GLP-1 分泌。
3.2.3 饮食作为肠道微生物组功能的生态驱动因素（Diet as an Ecological Driver of Gut Microbiome Function）：饮食是主要可修饰生态驱动因素。MACs 提供碳源支持 SCFAs 生产；低 MAC 饮食降低微生物多样性，跨代可致类群丢失。抗性淀粉补充促进超重/肥胖成人减重、改善胰岛素抵抗，富集 B. adolescentis，改变胆汁酸和肠屏障；低聚果糖增加 PYY、降低 ghrelin 和能量摄入。多酚降低循环 LPS，发酵食品增加多样性并降低炎症标志物。饮食效应取决于纤维类型、抗性淀粉、多酚、发酵食品和基线微生物生态。
3.3 从关联到因果（From Association to Causality in Obesity-Associated Microbiome Alterations）：无菌小鼠抵抗饮食诱导肥胖；肥胖人类供体菌群转移可促进受体小鼠体重增加和炎症，提示部分表型可传递。但这些模型大幅操纵微生物生态系统，不能证明人类中菌群失调先于或独立导致肥胖。控制饮食干预可同时改变饮食、微生物代谢和宿主生理，难以分离因果；跨队列和多组学多为观察性。肥胖相关菌群失调可能既是贡献者也是结果，因果层级因个体和疾病阶段而异。
4. 肥胖中微生物群相关炎症机制（Microbiota-Associated Inflammatory Mechanisms in Obesity）
4.1 肠屏障功能障碍和内毒素血症（Intestinal Barrier Dysfunction and Endotoxemia）：肠屏障完整性破坏伴 ZO-1、occludin、E-cadherin 和 claudin 亚型表达降低，增加肠通透性。微生物成分易位入血导致代谢内毒素血症。LPS 经 TLR4 激活先天免疫，诱导促炎细胞因子和胰岛素抵抗。减少内毒素血症的策略可改善代谢。肠屏障功能障碍和代谢内毒素血症是连接菌群失调与系统炎症的中心机制。
4.2 脂肪组织炎症（Adipose Tissue Inflammation）：循环 LPS 可积聚于脂肪组织，促进免疫细胞招募和 M1 样巨噬细胞极化，增加 TNF-α 和 IL-6，损害胰岛素信号。无菌小鼠受保护，肥胖供体菌群转移可诱导脂肪组织炎症。色氨酸衍生物通过 miR-181 调节脂肪细胞功能，微生物衍生亮氨酸通过 IL-6 反式信号参与炎症；丁酸盐促进 T
reg 扩增，肥胖菌群与中性粒细胞浸润相关。
4.3 肝脏炎症（Hepatic Inflammation）：肠–肝轴中，肠上皮和 GVB 破坏使微生物产物经门静脉到达肝脏。MASLD 与微生物乙醇生产等有关。bEVs 可携带 LPS 至肝脏，增加 TLR4、巨噬细胞浸润和炎症因子；D-乳酸与肝炎症和纤维化相关。肝细胞表达 TLRs，TLR9 识别细菌 DNA，但细菌 DNA 是否直接驱动肥胖肝炎症尚不清楚。微生物色氨酸代谢物 5-HIAA 通过 AhR 改善肝胰岛素信号；次级胆汁酸经 FXR 和 TGR5 调节炎症。
4.4 神经炎症和下丘脑功能障碍（Neuroinflammation and Hypothalamic Dysfunction）：微生物信号影响中枢神经免疫稳态。无菌小鼠小胶质细胞未成熟，FFAR2 缺陷小鼠有类似改变；SCFAs 可穿过 BBB 并影响星形胶质细胞。无菌小鼠 BBB 通透性增加，定植可部分逆转。肥胖中 BBB 功能障碍存在，但机制未完全解决。外周炎症可能通过 BBB 内皮、室周器官和通透性改变影响 CNS。HFD 小鼠弓状核巨噬细胞积聚，抑制 iNOS 减少 BBB 高通透性、细胞因子和星形胶质增生。饱和脂肪酸直接促进下丘脑小胶质细胞炎症活化。A. muciniphila 在应激模型中经 SCFA–FFAR2 减轻海马神经炎症；丁酸盐经 AgRP 神经元初级纤毛调节能量平衡。GPR43 在神经元和星形胶质细胞表达。这些支持微生物组成和代谢物改变促成下丘脑炎症，损害瘦素和胰岛素信号。
5. 微生物群介导的食欲调节（Microbiota-Mediated Regulation of Appetite）
5.1 肠内分泌信号（Enteroendocrine Signaling）：微生物群调节 GLP-1 和 PYY 等饱腹激素。低聚果糖在超重/肥胖成人增加 PYY、降低 ghrelin 和能量摄入，但不显著改变活性 GLP-1。空腹 ghrelin 与某些菌丰度相关。SCFAs 部分通过 FFAR2/GPR43 刺激 GLP-1 分泌。较低细菌丰富度与较高循环瘦素相关；瘦素在无菌小鼠抑制下丘脑 NPY 和 AgRP，常规定植动物无此效应。微生物耗竭与 Gcg 和 Bdnf 表达降低相关，提示微生物信号影响下丘脑和皮层能量稳态回路。
5.2 迷走神经感知（Vagal Sensing）：迷走传入监测机械、营养和激素信号，传递至 NTS，再至 PVN 和 ARC。SCFAs 刺激 L 细胞释放 GLP-1 和 PYY，激活迷走传入；CCK 和 5-HT 也参与。肠内分泌细胞可与迷走传入形成谷氨酸能突触。微生物合成的 GABA、多巴胺和乙酰胆碱一般不能穿过 BBB，但可间接影响迷走活动。鞭毛蛋白激活 TLR5 阳性结肠神经足细胞，诱导 PYY 释放并抑制摄食，称为神经生物感知。
5.3 微生物代谢物的直接中枢作用（Direct Central Actions of Microbial Metabolites）：SCFAs 通过 GPR41 和 GPR43 等受体作用。乙酸盐可穿过 BBB，改变下丘脑神经胶质代谢并减少摄食；脑室内丁酸盐降低 NPY 和 AgRP，抑制 AgRP 神经元兴奋性。同位素示踪显示结肠来源乙酸盐可到达脑。GPR43 表达于皮层神经元、星形胶质细胞和 POMC 神经元，HFD 小鼠表达降低。微生物衍生 GABA 可能调节食欲，但机制未明。色氨酸代谢和 AhR 激活也影响体重和代谢稳态。微生物相关炎症与食欲调节并非独立：LPS 促炎，SCFAs 经 FFAR2/GPR43 促 GLP-1；下丘脑炎症损害瘦素和胰岛素信号，改变 POMC 和 AgRP/NPY 神经元反应性。
6. 炎症与食欲之间的串扰：系统级反馈回路（Crosstalk Between Inflammation and Appetite: A Systems-Level Feedback Loop）
6.1 炎症诱导的食欲调节破坏（Inflammation-Induced Disruption of Appetite Regulation）：LPS、促炎细胞因子和饱和脂肪酸激活下丘脑炎症，促进小胶质细胞和星形胶质细胞活化及 TNF-α、IL-1β、IL-6 产生。经 SOCS3、NF-κB 和 JNK 损害瘦素和胰岛素信号，导致中枢抵抗。POMC 神经元反应减弱，AgRP/NPY 神经元活跃，促进贪食和正能量平衡。
6.2 饮食、微生物群和炎症状态强化（Diet, Microbiota and Reinforcement of Inflammatory States）：西方饮食减少 SCFA 产生菌、增加释放 LPS 的革兰阴性菌，减少 GLP-1 和 PYY，促进系统炎症。肠屏障破坏加重代谢内毒素血症；SCFA 减少限制抗炎作用和 GPR41/GPR43 信号。这些是相互连接反馈回路。微生物群落对扰动有抵抗和恢复力，存在替代稳定状态和“临界要素”概念，但人类中离散临界点尚不明确。
6.3 摄食行为和享乐性进食（Feeding Behavior and Hedonic Eating）：慢性炎症可能改变中脑边缘多巴胺能奖赏处理，促进高适口性食物偏好。微生物代谢物、迷走信号和神经免疫互作调节这些回路。高饱和脂肪酸食物可激活 TLR 相关信号、脂筏改变和氧化应激。外周 5-HT 主要由 TPH1 肠嗜铬细胞合成，中枢 5-HT 由 TPH2 神经元产生；5-HT 不易穿过 BBB。微生物可调节外周 5-HT 合成，但不证明直接调节脑血清素、情绪或情绪性进食。
7. 治疗意义和未来展望（Therapeutic Implications and Future Perspectives）：饮食调节、益生元、益生菌和下一代益生菌受关注。低聚果糖有轻度减重和降低能量摄入作用。A. muciniphila 的 Amuc
1100、AmEVs 和 P9 等显示代谢和 GLP-1 相关益处；巴氏灭活 A. muciniphila 在人类减重后减少体重反弹，但需更大更长研究。GLP-1 受体激动剂与微生物群可能存在双向互作，但人类证据异质。SCFA 干预如结肠递送丙酸盐可减少能量摄入和腹部肥胖，但反应受宿主代谢状态影响。微生物群模型可预测饮食反应，但个性化饮食未一致优于一般建议；未来需整合微生物组、饮食、行为和药理干预。
8. 局限性（Limitations）：大量机制证据来自动物、无菌或体外模型，不能直接外推人类。人类研究多为观察性和横断面，限制方向性和因果推断。微生物组研究方法异质，菌株功能差异和功能冗余。微生物代谢物测量依赖生物隔室，粪便 SCFAs 不反映产生、系统暴露或组织可用性。需纵向人类研究、控制干预、菌株解析和功能微生物组分析及多组学。
9. 结论（Conclusions）：肥胖与饮食、微生物组成和功能、免疫信号及食欲/能量平衡神经通路协调变化相关。实验模型提供机制证据，但人类证据主要关联性，因果层级未解决。SCFAs、色氨酸衍生物和胆汁酸等代谢物的浓度、分布、受体效应和生理相关性差异大。微生物群–肠–脑轴是动态双向网络，而非单一线性因果通路。微生物靶向策略有前景，但疗效、持久性和个体差异待确定；纵向、干预和多组学研究对识别可操作靶点至关重要。
