早产儿大脑亦为其所食：营养与神经影像学结局的系统综述

《Nutrients》：The Preterm Brain Is Also What It Eats: A Systematic Review of Nutrition and Neuroimaging Outcomes in Preterm Infants

　　

： 背景：营养是早产儿脑发育最具可调节性的决定因素之一。尽管越来越多的证据支持早期营养暴露与神经发育之间存在关联，但各研究在营养干预措施、影像学生物标志物及长期结局方面仍存在显著异质性。本系统综述旨在总结以神经影像学作为主要评估工具的早产儿营养与脑发育关系的当代证据，并提出一个整合性的转化研究框架以指导未来研究。 方法：遵循PECO框架，在PubMed、Scopus和CINAHL中进行了系统性文献检索：人群（Population），胎龄不足37周的早产儿；暴露（Exposure），任何肠内或肠外营养暴露、补充策略、强化方案或个体化营养干预；对照（Comparator），替代性营养策略、较低或缺失暴露、标准护理，或相关情况下的足月儿参照组；结局（Outcomes），基于MRI或CUS的脑生长、成熟、连接性或损伤测量指标。报告体积学、形态测量学、弥散、连接性、波谱或定量超声结局的研究均符合纳入标准。研究方法改编自Ottolini等人已在PROSPERO注册的综述。纳入2020年至2026年间（2020年1月1日至2026年9月4日）发表的、评估早产儿营养暴露或干预并具有磁共振成像（MRI）和/或颅脑超声（CUS）结局的原始研究。根据研究设计，采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）、ROBINS-I和RoB 2评估偏倚风险。定量影像学研究经筛选后评估其是否符合ATLAS评估资格。鉴于营养暴露、影像方案、评估时机及神经发育结局存在显著异质性，未进行荟萃分析。采用GRADE框架在每个因果问题和神经影像学结局域层面评估证据确定性。随机干预证据和观察性暴露证据根据各自贡献的证据体设计及目标对比进行评估。判断考量了偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚，以及适用的可提高确定性的因素。统计显著性不用于确定证据等级，源自相同或部分重叠亲本人群的研究不被视为独立重复验证。 结果：共发现33篇符合纳入标准的报告：4篇评估随机治疗对比，5篇为非随机干预比较，24篇为观察性营养暴露分析。多项研究中，较高的人乳暴露以及涉及早期蛋白质和脂质供给、二十二碳六烯酸、omega-3脂肪酸和个体化营养支持等特定策略，与有利的MRI测量结果相关，包括更大的总体或区域脑容积、更先进的白质成熟度以及结构或功能性连接差异。部分研究还报告了与后续神经发育的关联。然而，研究结果并不一致，各结局特异性营养-神经影像学问题的GRADE证据确定性介于极低至低之间，主要归因于偏倚风险、不精确性、暴露和影像定义异质性以及独立重复验证有限。尽管无法直接进行因果推断，神经影像学可提供脑发育的定量测量指标，可与长期神经发育结局一同研究。我们提出影像引导神经发育增强路线图（RIGEL），这是一个整合影像学、分子生物标志物、标准化神经发育评估及跨发育阶段流行病学证据的综合性研究框架。RIGEL应被视为一个产生假说的研究框架，在任何临床实施前需经过前瞻性验证。

论文主体内容总结：

1. 引言

早产仍是全球新生儿死亡和长期神经发育损伤的主要原因之一。在妊娠最后三个月，人脑经历以快速神经发生、树突分支、突触形成、胶质细胞生成和进行性髓鞘化为特征的非凡生长期。极早产儿在这一关键发育窗口突然失去宫内环境，使未成熟大脑暴露于营养缺乏、炎症、氧化应激和重症监护干预，这些因素可能永久影响脑成熟。因此，优化早期营养支持已成为新生儿重症监护病房神经保护策略的重要组成部分。神经影像学为检验营养暴露与脑生长、组织成熟、连接性和损伤的关系提供了重要手段。新生儿MRI、弥散张量成像、磁共振波谱和定量颅脑超声的进展使研究者能够在神经发育缺陷临床显现之前识别结构和功能性脑改变。尽管观察性研究和随机试验日益增多，但证据在营养暴露与干预、影像模态、发育时间点和结局指标方面仍呈碎片化状态，难以确定哪些营养策略与早产儿脑发育的神经影像学测量结果持续相关。本综述旨在更新2020年至2026年间关于早产儿营养暴露或干预与MRI和/或CUS评估的脑结局的证据，识别方法学空白，并提出RIGEL这一整合性转化研究框架。

2. 方法学

2.1. 综述问题与纳入标准：综述问题依据PECO框架构建：人群为胎龄不足37周的早产儿；暴露为任何肠内或肠外营养暴露、补充策略、强化方案或个体化营养干预；对照为替代性营养策略、较低或缺失暴露、标准护理或足月儿参照组；结局为基于MRI或CUS的脑生长、成熟、连接性或损伤测量。报告体积学、形态测量学、弥散、连接性、波谱或定量超声结局的研究均符合资格。

2.2. 方案与报告：本综述按照PRISMA 2020进行报告，更新并扩展了Ottolini和Keller已在PROSPERO注册综述的方法学。因本研究本身未进行前瞻性注册，此点被承认作为方法学局限性。

2.3. 信息来源与检索策略：在PubMed、Scopus和CINAHL中检索2020年1月1日至2026年9月4日发表的原始研究。PubMed策略改编自Ottolini等人并扩展纳入CUS相关术语，使用PolyGlot Search Translator翻译检索式并人工核对。

2.4. 研究筛选：去重后由第一作者进行标题和摘要筛选，潜在符合资格的报告进行全文评估。排除综述、荟萃分析、病例报告、信件、动物研究、仅胎儿或仅母体研究、仅限足月人群的研究，以及无合格营养暴露或神经影像学结局的报告。数据提取至预设表格，包括国家、设计、样本量、胎龄、营养暴露或干预、对照、影像模态、影像时机、影像结局、神经发育评估、随访时长、协变量及主要发现。

2.5. 偏倚风险与影像方法评估：随机治疗对比采用RoB 2评估，非随机干预比较采用ROBINS-I评估，观察性营养暴露分析采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估。偏倚风险评估由AI辅助工具协助，第一作者对照原始报告审查判断结果，未进行独立双人评估，此点被承认为局限性。一项纳入研究符合ATLAS完整评估的预定标准。

2.6. 综合：报告主要按营养暴露和因果问题分组，随后按研究设计、神经影像学领域和发育时间点分组。仅当至少三项研究在人群、暴露定义、影像结局和评估时机方面具有充分可比性时，才计划进行随机效应荟萃分析。因条件未满足，结果采用叙述性综合。

2.7. 证据确定性评估（GRADE）：采用GRADE方法在每个营养-神经影像学问题和结局域层面评估证据确定性。判断考量偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚，以及可提高确定性的因素。源自相同或部分重叠亲本人群的报告不被视为独立重复验证。因不适宜定量合并，确定性判断基于研究水平效应估计和置信区间、样本量和信息量、独立人群效应方向和幅度的一致性，以及与综述问题的临床和方法学直接性。统计显著性不用于评定确定性等级。证据确定性评估在修订期间补充，未在原始综述方案中预设。

3. 结果

3.1. 研究筛选与特征：35篇全文报告经资格评估，2篇在全文重新评估后被排除，最终33篇报告符合预定标准并纳入系统综述。33篇报告并非代表33个独立人群，亲本研究关联分析识别出约24个研究/队列家族，源自相同或部分重叠亲本人群的报告不被视为独立重复验证。纳入研究包括4项随机对比、5项非随机干预比较和24项观察性暴露分析。31篇报告采用MRI，2篇采用颅脑超声。

3.2. 偏倚风险：4项随机对比采用RoB 2评估，5项非随机干预比较采用ROBINS-I评估，24项观察性暴露分析采用NOS评估。观察性研究的主要问题为残余混杂、暴露定义变异，以及对疾病严重程度、社会经济因素、生长和共同干预的调整不充分。随机研究的主要问题为结局数据缺失、次要影像分析或缺乏预设影像终点。

3.3. SWiM框架：结果按照无荟萃分析综合（SWiM）报告指南进行综合。报告主要按营养暴露或干预分组，随后按研究设计、神经影像学领域和发育时间点分组。同一亲本研究或多个潜在重叠队列的多篇报告被视为共享人群的多份报告，而非独立重复验证。

3.3.1. 人乳及乳源性营养暴露：人乳是最常研究的营养暴露，但操作定义差异显著。Ottolini等人报告以母乳喂养为主的极低出生体重儿在足月等效年龄具有更大的总脑、杏仁核-海马和小脑容积，以及白质微结构测量差异。Sullivan等人识别出母乳暴露与足月等效年龄皮质成熟测量的关联。Niu等人报告母乳喂养与配方奶喂养早产儿之间动态功能连接和时域网络组织的差异。DoMINO亲本试验/随访队列的多篇报告评估了早期喂养暴露与后期白质微结构、皮质测量和与处理速度相关脑区域的关系。然而，并非所有比较均显示更高或纯人乳暴露具有更有利的影像发现。在随机NEOVASC辅助分析中，Mitterer等人未发现延长纯人乳饮食与较早引入牛源性产品之间在结构性脑生长或弥散测量方面的明确差异。

3.3.2. 母乳测量营养素和生物活性成分：Brigham母乳队列的两篇报告研究测量乳成分而非人乳暴露作为喂养替代指标。Bell等人将重复即时检测的乳宏量营养素含量与新生儿MRI关联，报告较高测量能量和蛋白质摄入与总体、皮质灰质和白质容积的正向关联。Atayde等人评估天然乳铁蛋白摄入，报告与总体和灰质容积的正向关联。因源自共享前瞻性队列，这些发现被视为不同乳成分的互补分析，而非广义人乳效应的独立确认。

3.3.3. 蛋白质、能量和总体营养充分性：多项观察性报告评估蛋白质和/或能量供给与结构性、微结构或功能性脑发育的关系。暴露定义异质，包括累积宏量营养素摄入、肠内与肠外蛋白质比例，以及特定早期产后窗口的营养摄入。Duerden等人报告较高早期蛋白质摄入与后期功能连接和神经认知测量的关联。Henkel等人研究早期肠内与肠外蛋白质比例与脑容积和躯体生长的关系。Toppe等人研究早期营养与足月等效年龄深部灰质和侧脑室容积的关系。Utrecht营养方案队列的两篇报告评估更强化营养方案实施的影响：Van Beek等人报告实施修订方案后脑容积更大，Hortensius等人评估营养摄入与白质完整性和神经发育的关系。其他观察性报告评估更广泛的营养充分性或生长相关暴露。因生长可能位于营养摄入与脑发育之间的因果通路上，基于生长或营养状况的关联与直接营养暴露对比分开解释。

3.3.4. DHA、ARA和脂肪酸状态：Hortensius等人报告极早产儿血清DHA浓度与多个区域脑容积的正向关联。因循环DHA浓度可能反映母体供给、临床状况、肠内耐受及并行的肠外和肠内营养，此分析被解释为观察性暴露-结局关联而非治疗效应。两项随机ARA/DHA补充试验来自不同亲本试验并评估不同影像领域。ImNuT试验中，Moltu等人报告补充婴儿多个白质束的分数各向异性更高和径向弥散率更低。Mega Donna Mega试验中，Hellstr?m等人报告ARA和DHA联合补充后足月时白质容积更大。因补充方案、亲本试验和影像终点的差异，无法直接定量合并。

3.3.5. 肠外脂质乳剂策略：四项报告比较或评估肠外脂质乳剂策略。Costa等人评估随机治疗对比，报告多成分脂质乳剂较豆油乳剂在足月等效年龄具有更大小脑容积，但RoB 2总体判断为高偏倚风险。Ottolini等人进行非随机历史比较，调整后小脑容积估计未显示明确组间差异，ROBINS-I判断为严重偏倚风险。Al-Mouqdad等人使用Kidokoro评分系统报告SMOFlipid暴露婴儿足月等效年龄MRI发现较不有利。Caruggi等人评估足月等效年龄总成熟评分，未调整比较倾向豆油乳剂组，但经错误发现率校正后差异不保留。效应方向在四项报告间不一致，部分取决于所检影像构念。

3.3.6. 其他特定营养暴露：少量报告研究无法归入充分填充因果类别的营养暴露。Manninen等人评估肉碱摄入和循环水平与出生后生长和足月脑大小的关系。其他报告涉及个体化或路径特异性营养暴露，因潜在营养构念和目标效应不同，未跨暴露类别合并。

3.3.7. 定量颅脑超声证据：两个独立观察性队列使用定量颅脑超声评估营养暴露。Boscarino等人评估第3-7天至第28天脑生长，肠内能量摄入与左侧尾状核头和小脑蚓部高度的生长正向关联，而肠外能量摄入与双侧尾状核头和横径小脑直径的生长负向关联。Laccetta等人评估足月等效年龄白质回声强度，肠外能量摄入和肠外氨基酸摄入与脉络丛相对回声强度测量正向相关。尽管均使用CUS，但因测量不同影像领域和目标结局，不适于定量合并。

3.3.8. 神经发育随访及其与影像的关系：部分报告除神经影像学外还评估神经发育。随访年龄和工具差异显著。综述区分了三种关系：营养暴露-影像关联、影像-神经发育关联，以及同一营养暴露后同时报告影像和神经发育的研究。后者不被解释为中介效应，除非进行了正式中介分析。因随访年龄、评估工具、营养对比、亲本队列和分析方法不够可比，未进行神经发育结局的定量综合。

3.4. 证据确定性：各营养-神经影像学问题的总体证据确定性介于极低至低之间。无任何结局特异性证据体被评为中等或高确定性证据。确定性主要受限于偏倚风险、不精确性、独立重复验证稀少，以及部分营养暴露的暴露定义和神经影像学结局异质性。随机ARA/DHA补充证据为足月等效年龄白质微结构和脑容积差异提供低确定性证据。延长纯人乳饮食的随机比较为结构和弥散MRI结局提供低确定性证据。随机脂质乳剂比较因高偏倚风险和不精确性为小脑容积提供极低确定性证据。观察性营养暴露和非随机干预比较的确定性通常极低。定量CUS证据亦为极低确定性，仅两个独立观察性队列涉及不同结局领域。

4. 讨论

4.1. 主要发现：本系统综述识别出将早期营养与早产儿脑发育关联的不断增长但方法学异质的文献。人乳暴露、早期宏量营养素供给、脂质组成和特定补充策略在多项研究中与脑容积、白质成熟和连接性测量相关。这些发现具有生物学合理性和临床相关性，但不应被解释为任何单一营养策略直接改善脑结构或长期神经发育的证据。证据确定性介于极低至低之间，表明表面有利的影像关联不应被解释为已确立的营养效应。

4.2. 证据解读：人乳相关证据在方向上提示与脑发育多个维度的关联，但解读受限于暴露定义的显著异质性。母乳、供体乳、主要母乳喂养、测量乳成分和纯人乳饮食是相关但生物学和方法学上不等价的暴露。随机NEOVASC对比中缺乏广义结构或微结构优势，进一步警示不应将观察性关联归因于人乳本身。脂质供给和脂肪酸组成的证据同样异质。循环DHA或累积脂质暴露的观察性关联不能等同于随机补充效应。静脉脂质制剂的结果在体积学和成熟/损伤影像构念间不一致。未来试验应预设神经影像学终点，区分总脂质剂量与脂肪酸组成，报告并行蛋白质和能量摄入，并测量循环脂肪酸谱。

4.3. 结果异质性的原因：人乳对早产儿脑结构发育具有轻微正向影响，但不同宏量营养素组成的饮食结果更矛盾。MRI可在神经发育测试稳定且充分预测之前检测脑生长、微结构和连接性差异。MRI效应量取决于设计、人群、MRI扫描时机和方案及评估结局。包含DTI和连接性维度时，研究更依赖中心且可推广性较差。CUS提供互补床旁信息并允许重复评估，但其敏感性和标准化不同于MRI。异质性可能源于人乳的多种定义、MRI时机、不同营养素、胎龄、统计调整、临床严重程度和不同随访。

4.4. 生物学机制：营养可能通过底物可用性、膜组成、生长因子信号、能量代谢、炎症、氧化应激和肠-脑轴影响脑成熟。细胞外生长受限或喂养延迟婴儿的观察提示代谢和炎症生物标志物可能有助于表征脆弱性。然而，中介通路仍未完全明确，机制主张应在纵向多模态研究中检验。外部机制证据提示围产期omega-3暴露可能调节氧化应激通路，例如Bruschi等人报告先兆早产妊娠脐带血中谷胱甘肽相关蛋白和氧化还原状态的差异。

4.5. 未来方向：RIGEL框架：RIGEL（影像引导神经发育增强路线图）是一个产生假说的框架，其中神经影像学测量与分子生物标志物和神经发育结局一同研究，以确定收敛性多模态测量是否能改善早产儿营养相关发育轨迹的表征。影像结局不应替代功能终点；其与临床意义发育结局的关系需要前瞻性纵向验证。当前营养研究常分别评估生长、神经影像学和神经发育，而RIGEL提出在同一研究设计中前瞻性整合这些要素。RIGEL从胎儿期至儿童期及以后的更广泛延伸应被视为概念性的，而非本系统综述纳入研究得出的结论，其生命全程应用需要跨发育阶段和人群的独立验证。

5. 优势与局限性

本综述提供了2020至2026年MRI和定量CUS证据的更新综合，纳入亲本队列关联、目标对比特异性偏倚风险评估和正式证据确定性评估。局限性包括：因显著异质性未进行定量荟萃分析；综述方案未前瞻性注册；研究筛选和数据提取主要由单一评审者执行；文献检索限于三个数据库；偏倚风险评估未由两名人类评审者独立进行；GRADE证据确定性评估在修订期间补充而非预设；多篇报告源自相同或部分重叠亲本队列，有效独立证据量小于纳入报告数量所示。