芬卫灵暴露通过 CHRM3-NF-κB 通路介导 COPD 气道上皮损伤的分子机制

《International Journal of Molecular Sciences》：Fenvalerate Induces Airway Epithelial Injury Through CHRM3-Associated NF-κB Activation

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摘要

芬卫灵（FEN）是一种广泛使用的拟除虫菊酯类杀虫剂，具有潜在的呼吸系统毒性；然而，它对慢性阻塞性肺疾病（COPD）相关病理过程的具体影响仍不清楚。我们研究了芬卫灵暴露与气道上皮损伤之间的分子机制。将COPD的转录组数据集与预测的芬卫灵作用靶点相结合，并利用机器学习算法对候选基因进行优先排序。通过免疫浸润和单细胞转录组分析来研究免疫关联及细胞类型的特异性表达。分子对接和分子动力学模拟评估了芬卫灵与靶点之间的潜在相互作用，并在BEAS-2B人支气管上皮细胞中进行了验证。研究发现，与芬卫灵和COPD相关的基因富集在炎症、免疫调节、神经活性配体-受体以及上皮损伤相关通路中。八个候选基因在气道上皮细胞和免疫细胞群体中表现出不同的表达模式。计算分析支持芬卫灵与CHRM3之间存在稳定的相互作用。在BEAS-2B细胞中，芬卫灵降低了细胞存活率，增加了IL-6和IL-8的分泌，促进了细胞凋亡，上调了CHRM3的表达，并增强了IκBα和p65的磷酸化。通过药理学抑制CHRM3或NF-κB可以部分减弱这些反应。因此，芬卫灵引起的上皮炎症和细胞凋亡可能涉及与CHRM3相关的NF-κB激活，这为了解杀虫剂相关的呼吸系统毒性提供了机制上的见解。