《Pharmaceuticals》：Onabotulinum Toxin A (BoNTA) in the Treatment of Chronic and High-Frequency Episodic Migraine: A Real-World Study
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背景/目的： 尽管A型肉毒毒素（onabotulinumtoxinA，BoNTA）已是慢性偏头痛（chronic migraine，CM）的既定疗法，但其对高频发作性偏头痛（high-frequency episodic migraine，HFEM）的有效性仍
背景/目的： 尽管A型肉毒毒素（onabotulinumtoxinA，BoNTA）已是慢性偏头痛（chronic migraine，CM）的既定疗法，但其对高频发作性偏头痛（high-frequency episodic migraine，HFEM）的有效性仍不确定。研究人员开展了一项为期18年、单中心、回顾性研究，纳入接受BoNTA治疗的CM或HFEM患者。方法： 研究纳入136例CM患者和71例HFEM患者，这些患者此前均接受过多种口服预防性治疗，并基于PREEMPT方案注射范式接受BoNTA治疗。研究人员收集了临床和实验室数据。结果： 应答率（定义为每月头痛天数减少≥50%）在CM组为65.4%，在HFEM组为71.8%。两组患者的头痛天数频率和头痛强度均显著降低，对症治疗的反应也有所改善。应答者中，CM组的平均疗效持续时间为3.66（标准差2.12）个月，HFEM组为3.78（标准差1.11）个月。未检测到应答状态与既往预防性治疗持续时间或中性粒细胞-淋巴细胞比率之间存在统计学显著关联。与部分应答者加无应答者相比，CM应答者既往使用的预防性治疗数量较少，但差异无统计学意义。随访结束时，42.6%的CM患者和57.8%的HFEM患者仍在接受BoNTA治疗。结论： 在这项回顾性非对照队列中，CM和HFEM患者在BoNTA治疗期间观察到头痛频率降低及其他临床改善。由于本研究缺乏对照组，这些发现不能确立BoNTA对HFEM的疗效，应视为探索性结果。
一、研究背景与问题
偏头痛是一种高度流行的神经系统疾病，约影响10%–18%的人群，女性患病率约为男性的2–3倍，且是导致残疾和工作缺勤的主要原因之一。根据国际头痛疾病分类，慢性偏头痛（chronic migraine，CM）定义为每月至少15天头痛且持续超过3个月，其中每月至少8天具有偏头痛特征；高频发作性偏头痛（high-frequency episodic migraine，HFEM）则指每月8–14天头痛且持续超过3个月，其中至少4天具有偏头痛特征。
CM和HFEM预防性治疗的主要目标是减少偏头痛发作的频率和强度，从而降低对症药物的使用需求。由于托吡酯、β受体阻滞剂、氟桂利嗪、阿米替林等口服预防性治疗常常效果不足或耐受性差，A型肉毒毒素（onabotulinumtoxinA，BoNTA）已被用作替代治疗选择超过25年。BoNTA在CM中的疗效已得到早期关键性临床试验（包括PREEMPT 1和2期研究）的证实。BoNTA治疗偏头痛的拟议作用机制包括：抑制神经肌肉接头处乙酰胆碱释放导致肌肉松弛；抑制参与疼痛产生的物质（如降钙素基因相关肽CGRP、垂体腺苷酸环化酶激活肽PACAP、血清素、P物质和多巴胺）的释放；可能通过转胞吞和轴突运输从外周向中枢神经系统转运；抑制伤害性受体（如TRPV1、TRPM8、TRPA1、P2X3和GABA-A）的表达；下调促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、IL-18和TNF-α）并上调抗伤害性细胞因子（如IL-10）。
过去12年中，大量真实世界研究证实了BoNTA对CM短期和长期管理的有效性，包括降低偏头痛频率和强度、减少对症药物使用以及改善生活质量。然而，评估BoNTA对HFEM疗效的研究相对较少，且证据有限且不一致，尤其是在PRECLUDE试验发表之后。PRECLUDE试验是一项III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验，结果显示BoNTA 155 U或195 U组与安慰剂组在每月偏头痛天数、每月头痛天数或50%应答率方面无显著差异。此外，关于HFEM的长期结局和治疗持续性的数据仍然匮乏。本研究旨在通过一个具有长期随访的大型真实世界队列来解决这些问题，描述18年单中心使用BoNTA治疗CM或HFEM的经验，报告主要临床结局并进行药物获取成本的探索性比较。
二、研究设计与方法
研究人员开展了一项长期回顾性观察研究，纳入2008年至2025年间在西班牙马德里Arganda del Rey的Hospital Universitario del Sureste神经内科接受BoNTA注射治疗偏头痛的所有患者。该医院为公立机构，BoNTA免费提供给患者。研究纳入对常规口服预防性治疗反应不足、耐受性差或有禁忌证的成人CM或HFEM患者，通常的纳入标准为既往至少接受过四种预防性治疗。治疗基于PREEMPT注射范式，初始剂量为155 U，对反应不足的患者可个体化加量至200 U。治疗失败定义为四次注射后无改善。由于HFEM目前不在说明书适应症范围内，BoNTA在获得知情同意后以同情性、超适应症方式给药。数据收集经研究伦理委员会批准，遵循《赫尔辛基宣言》等伦理原则。主要终点为每月头痛天数从基线到治疗后评估的变化；次要终点包括每月头痛天数减少≥50%的患者比例、每次注射周期后患者报告的疗效持续时间以及治疗持续性。
三、研究结果
3.1 慢性偏头痛（CM）
研究共纳入136例CM患者，BoNTA治疗前平均使用预防性治疗4.30±1.32种，自首次预防性治疗起的平均时间为8.35±5.41年，平均随访时间为23.51±23.57个月。最终BoNTA剂量为173.71±24.14 U。17名合并磨牙症的患者额外接受平均111.18±21.76 U的BoNTA注射至颞肌和咬肌。96名患者（70.58%）报告主观改善，但仅89名（占总数65.4%）达到每月头痛天数减少≥50%，被定义为"应答者"。平均头痛天数减少百分比为53.36±38.0%。69.85%的患者报告头痛强度降低，67.65%报告对症治疗反应改善。全组每月头痛天数从治疗前的26.08±5.11显著降至12.43±11.04，应答者组从25.58±12.91降至5.03±3.93。全组疗效持续时间为2.62±2.05个月，应答者组为3.66±2.12个月。随访结束时，58名患者（42.6%）仍在接受BoNTA治疗，78名（57.4%）已停药。35名患者转为抗CGRP单克隆抗体治疗，19名开始使用atogepant。应答者既往使用的预防性治疗数量在数值上少于部分应答者加无应答者，但差异未达统计学显著性。未检测到应答状态与既往预防性治疗持续时间、基线每月头痛天数或中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）之间存在统计学显著关联。21名患者（15.44%）报告轻微且短暂的不良反应，包括头痛或颈痛持续2–3天（7例）、眼睑下垂（6例）和前额皱纹消失（8例）。
3.2 高频发作性偏头痛（HFEM）
研究纳入71例HFEM患者，BoNTA治疗前平均使用4.08±1.11种预防性治疗，自首次预防性治疗起的平均时间为7.97±4.90年，平均随访时间为17.96±18.94个月。最终BoNTA剂量为162.60±16.98 U。55名患者（77.46%）报告主观改善，51名（71.8%）达到≥50%的头痛天数减少，被定义为"应答者"。平均减少百分比为54.9±30.6%。在有数据的68名患者中，54名（79.4%）报告头痛强度降低，52名（76.5%）报告对症治疗反应改善。全组每月头痛天数从11.9±2.76降至5.45±3.70，应答者组从11.9±5.77降至3.42±2.07。全组疗效持续时间为3.09±1.77个月，应答者组为3.78±1.11个月。随访结束时，41名患者（57.75%）仍在接受BoNTA治疗，30名（42.25%）已停药。与CM组一致，HFEM应答者在头痛频率、头痛强度和对症治疗需求方面的改善优于部分应答者加无应答者，但两组在既往预防性治疗数量、基线每月头痛天数、既往预防性治疗持续时间或NLR方面无显著差异。10名患者（14.1%）报告轻微且短暂的不良反应。
3.3 药物获取成本探索性比较
对BoNTA与atogepant或抗CGRP单克隆抗体的假设性持续治疗进行了药物获取支出的探索性比较。在CM患者中，19名后来转为atogepant的患者在平均13.68个月期间BoNTA获取支出估计为�8,107.30，而假设同期持续使用atogepant的支出估计为�27,810.49；35名转为抗CGRP单克隆抗体的患者BoNTA支出为�18,809，而假设使用抗CGRP单克隆抗体的支出为�107,203.25。58名仍在接受BoNTA治疗的CM患者在平均35.03个月期间的BoNTA支出为�62,972.80，而同期使用atogepant或抗CGRP单克隆抗体的假设支出分别为�216,718.74和�355,554.50。HFEM患者的数据也呈现类似模式。研究明确指出，这些差异不代表已证实的节省，因为该比较未考虑疗效差异、给药成本、医疗资源利用、间接成本、治疗资格、转换或日历可用性等因素。
四、讨论与结论
讨论部分指出，本研究的长期回顾性开放标签结果与既往研究一致，支持BoNTA对既往接受多种口服预防性治疗的CM患者是一种有效且安全的治疗，不良反应轻微且短暂。研究观察到每月头痛天数显著减少，许多患者从CM转为发作性偏头痛，相当比例的患者报告头痛强度降低和对症治疗反应改善，应答者的疗效持续时间约为四个月。然而，研究未观察到部分研究中报告的头痛天数进行性下降，结果更符合部分真实世界研究中描述的疗效缩短或"耗竭"现象。
关于HFEM患者，本长期回顾性研究显示偏头痛天数和头痛严重程度显著降低，患者报告对症治疗反应改善，结果与三项前瞻性开放标签研究（Alpuente、Martinelli和Al-Hashel等）相似。但研究人员强调，本研究中患者治疗负担（平均4.08种预防性治疗）高于这些研究。Pozo-Rosich等的随机双盲安慰剂对照研究（PRECLUDE）显示BoNTA 155 U或195 U与安慰剂在5–6个月时的改善程度相似，长期结果尚未报告。由于观察性研究缺乏对照组，加上PRECLUDE的阴性随机结果，这些变化不能确定归因于BoNTA。
研究还讨论了合并磨牙症治疗可能带来的混杂、2008–2025年间治疗格局变化（特别是CGRP单克隆抗体和gepants引入后）可能引入的日历时间和选择偏倚，以及经济比较仅为探索性且不构成正式的药物经济学分析。研究局限性包括回顾性、单中心、非对照设计，无法进行因果归因，外部效度受限；可能存在安慰剂效应、均值回归、偏头痛频率自然波动、回顾性测量误差、缺失数据、失访、幸存者偏倚、伴随治疗和适应症混杂等影响；随访时间和治疗后评估时间不统一；未进行校正分析以确定与反应相关的独立因素；缺乏MIDAS、HIT-6、MSQ和EQ-5D等标准化残疾和生活质量测量。
结论： 尽管存在这些局限性，BoNTA治疗期间观察到的临床变化与既往关于难治性CM和HFEM的真实世界研究结果一致。然而，本非对照研究不能确立疗效，尤其是HFEM，因为随机证据未显示其优于安慰剂。该治疗总体耐受性良好，不良反应轻微且短暂。在探索性分析所采用的假设下，BoNTA的估计药物获取支出低于同期假设持续使用atogepant或抗CGRP单克隆抗体的支出。由于该比较未考虑比较疗效、给药、医疗资源利用、间接成本、治疗资格、转换或日历可用性，不应将其解释为正式的药物经济学优势或实际成本节省的证据。需要进一步对HFEM进行对照研究和正式的经济学评价。
