过渡金属无关级联反应合成吲哚并[1,2-a]喹啉-7-甲腈衍生物及其抗癌活性评价与分子对接研究

《Molecules》：One-Pot Synthesis and Anticancer Activity Evaluation of Indolo[1,2-a]quinoline-7-carbonitrile Derivatives

　　

摘要

吲哚并[1,2-a]喹啉衍生物是抗癌药物发现中具有吸引力的杂环骨架。本研究通过涉及亲核芳香取代和Knoevenagel缩合的过渡金属无关级联反应，合成了54种新的吲哚并[1,2-a]喹啉-7-甲腈类似物，产率高达87%。使用MTT法对所有化合物针对人类结直肠（HCT-116和HT-29）和乳腺（MCF-7）癌细胞系的抗增殖活性进行了评估。11种类似物表现出高效力，IC₅₀值在2.16至8.18 μM之间。值得注意的是，2-溴代吲哚并[1,2-a]喹啉-7-甲腈在HCT-116、HT-29和MCF-7细胞系中显示出广谱细胞毒性（IC₅₀ = 3.64 ± 0.72、5.29 ± 1.83和6.06 ± 0.16 μM，分别对应）。为探索潜在的结合模式并阐明结构特征，针对CDK2、CDK6和EGFR激酶模型进行了分子对接模拟。计算机模拟结果显示了强大的预测结合亲和力（?7.73至?9.49 kcal/mol），主要由C7-氰基氢键和疏水相互作用驱动，为这些骨架可能与ATP结合口袋的相互作用方式提供了假设性见解。这些发现表明，吲哚并[1,2-a]喹啉-7-甲腈骨架作为药效团在进一步的机制和药物开发研究中具有重大前景。