《Molecules》：Natural Compounds and Their Microbiota-Derived Metabolites as Modulators of the Microbiota–Gut–Brain Axis in Alzheimer Disease: Biochemical Mechanisms and Drug Discovery Insights—A Narrative Review
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微生物群–肠–脑轴（MGBA）是一个连接肠道微生物群与中枢神经系统功能的复杂信号网络。越来越多的证据表明，肠道微生物失调通过涉及氧化应激、神经炎症、上皮屏障破坏以及微生物代谢产物改变等机制，促进神经退行性疾病（NDs）的发生发展。遗憾的是，目前可用于NDs的疗
微生物群–肠–脑轴（MGBA）是一个连接肠道微生物群与中枢神经系统功能的复杂信号网络。越来越多的证据表明，肠道微生物失调通过涉及氧化应激、神经炎症、上皮屏障破坏以及微生物代谢产物改变等机制，促进神经退行性疾病（NDs）的发生发展。遗憾的是，目前可用于NDs的疗法仍主要侧重于症状缓解，并不能改变潜在的疾病进展。天然生物活性化合物，尤其是多酚类物质，因其在微生物、上皮、免疫和神经等多个区室中具有多效性作用，已成为MGBA颇具前景的多靶点调节剂。本叙述性综述总结了在体外和体内模型中评估的、靶向MGBA的天然化合物及其微生物代谢产物的现有证据。以阿尔茨海默病为重点，研究人员讨论了其作用背后的分子和细胞机制——涵盖微生物、上皮、免疫和神经区室——以及通过MGBA调节所展现的潜在治疗价值。
论文主体内容总结
1. 引言
神经退行性疾病（NDs）是一组异质性的进行性疾病，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS），其特征是神经元结构和功能的逐渐且大部分不可逆的丧失。这些疾病在临床表型、神经病理学标志以及主要受累的脑区和神经元群体方面存在显著差异，但共享多种促进进行性神经元功能障碍和死亡的共同机制，包括氧化应激、线粒体功能障碍、神经炎症、先天免疫激活和细胞稳态受损。根据世界卫生组织（WHO）的数据，AD约占痴呆病例的60–70%，2021年全球约有5700万人受到影响。氧化应激源于活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的产生超过内源性抗氧化系统的清除能力，是NDs发病机制的关键因素。神经炎症与氧化应激密切相关，可增强神经元兴奋性、促进神经元损伤并增加血脑屏障（BBB）通透性。目前AD的药物治疗主要包括胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、利伐司替明、加兰他敏）和NMDA受体拮抗剂美金刚，主要针对认知和功能症状，无法有效阻止或逆转潜在的神经退行过程。近年来，微生物群–肠–脑轴（MGBA）作为整合神经、代谢、免疫和内分泌通路的双向信号系统，其在CNS调控中的作用日益受到重视。鉴于NDs的多因素性质及单靶点疗法的局限性，具有多效性作用的天然生物活性化合物——包括调节肠道微生物组成、氧化应激、神经炎症通路、免疫信号和肠道通透性——已成为有前景的治疗候选物。
2. 文献检索策略
文献检索自PubMed和Google Scholar等电子数据库，并通过手动筛选相关文章参考文献列表进行补充。检索使用“天然生物活性化合物”“微生物群”“MGBA”“神经退行性疾病”“多酚”“微生物代谢产物”等关键词组合，采用布尔运算符（AND/OR）进行组合。文章选择主要基于与综述范围的相关性，重点纳入近五年（2021–2026）发表的研究，同时保留与理解既有生物学机制相关的早期文献。鉴于综述的叙述性质及迭代检索过程，未进行正式的记录计数和筛选程序。文献检索最后更新于2026年9月。
3. 天然化合物调节MGBA的关键生物学通路
3.1. 肠道完整性的维持
在肠道区室中，通透性增加（即“肠漏”）日益被认为是神经退行性变的促成因素。紧密连接复合体（包括occludin、claudins如claudin-1和zonula occludens-1（ZO-1））的破坏会损害肠道屏障完整性，增加旁细胞通透性，促进内毒素（即内毒素血症）、微生物产物和促炎介质向循环系统的全身性易位，从而触发外周免疫激活并导致BBB功能障碍。以多酚、益生元及植物化学物生物转化产生的微生物代谢产物为代表的微生物靶向生物活性化合物网络，通过芳烃受体（AhR）和孕烷X受体（PXR）信号以及组蛋白去乙酰化酶（HDAC）依赖性表观遗传调控，协调调节黏液产生、紧密连接组装、上皮细胞更新和免疫稳态，从而维持肠–脑轴稳定性。
3.2. 通过Nrf2/HO-1通路调节氧化应激和神经炎症
大脑对氧化应激尤为敏感。在AD中，氧化应激参与淀粉样蛋白-β（Aβ）的产生和聚集以及tau蛋白的过度磷酸化和聚集，而Aβ和tau蛋白又进一步增强ROS产生，形成自我维持的恶性循环。核因子E2相关因子2（Nrf2）是关键的转录因子，在基础条件下与其胞质抑制剂Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）结合。在过量ROS或RNS存在时，Nrf2从Keap1解离并转位至细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，调节抗氧化和抗炎基因的表达。血红素加氧酶-1（HO-1）作为Nrf2的关键下游效应分子，是Nrf2与核因子κB（NF-κB）信号通路之间抗炎串扰的重要机制，其活性有助于抑制NF-κB驱动的炎症反应。
3.3. 先天免疫信号与炎症小体激活
Toll样受体4（TLR4）在检测病原体和损伤相关分子信号中发挥关键作用，将外周菌群失调与中枢神经炎症联系起来。肠道菌群失调导致脂多糖（LPS）等促炎微生物成分水平升高，加上肠道屏障完整性受损，促进这些微生物源性炎症介质向循环系统的全身性易位。LPS与外周免疫细胞上表达的TLR4相互作用，激活免疫并放大促炎细胞因子产生。在脑内，小胶质细胞表达TLR4，对LPS和损伤相关信号高度响应。小胶质细胞TLR4的激活启动下游髓样分化初级反应蛋白88（MyD88）依赖性信号级联，导致NF-κB激活和多种促炎介质释放，包括TNF-α、IL-6、环氧合酶-2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）。TLR4/MyD88信号轴对应NLRP3炎症小体激活的启动步骤，激活阶段由ATP释放、线粒体功能障碍、Aβ聚集体和ROS产生等细胞应激信号触发，导致caspase-1激活，介导pro-IL-1β的蛋白水解成熟以及焦亡性细胞死亡。
3.4. 小胶质细胞M1/M2极化的调节
M1/M2分类是描述小胶质细胞促炎和抗炎特征的简化启发式模型。小胶质细胞从促炎M1状态向抗炎和组织支持性M2表型的重编程可能代表神经炎症和NDs中一个关键的新兴调节机制。M1样特征包括促炎细胞因子和趋化因子（TNF-α、IL-1、IL-6、IL-1β）产生增加，NADPH氧化酶上调导致ROS产生增加，iNOS促进NO生成。Nrf2/HO-1抗氧化通路作为关键的对抗调节机制，可减弱炎症信号。M2样特征包括抗炎介质（IL-10、TGF-β）表达增加、精氨酸酶-1表达增加，以及与神经营养因子（IGF-1、FGF、CSF1、NGF、BDNF、NT-4/5、GDNF）的产生相关，这些因子通过原肌球蛋白受体激酶（Trk）受体介导的信号支持神经元存活、突触维持和可塑性。M2表型可由IL-10、IL-4和IL-13等细胞因子诱导，并受过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）、肝X受体（LXR）和维甲酸X受体（RXR）信号通路的转录程序调节。
3.5. 线粒体稳态与MGBA的神经内分泌调节
AMP活化蛋白激酶（AMPK）/去乙酰化酶1（SIRT1）/PPAR-γ共激活因子1α（PGC-1α）信号轴是连接细胞能量感知与线粒体适应和代谢效率的核心调节网络。AMPK在细胞能量缺乏条件下被激活，增加细胞NAD+可用性，激活SIRT1，后者去乙酰化并激活转录共激活因子PGC-1α，导致参与线粒体功能和生物发生的核基因表达。该级联的破坏可能导致AD中通过β位点APP裂解酶1（BACE1）/γ-分泌酶的Aβ产生。此外，迷走神经传入通路参与下丘脑–垂体–肾上腺（HPA）轴的调节。在炎症条件下，迷走传入通路激活HPA轴，刺激下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放因子（CRF），CRF刺激垂体释放促肾上腺皮质激素（ACTH），导致肾上腺皮质分泌皮质醇，为肠源性信号影响CNS功能和神经炎症过程提供了额外通路。
3.6. 自噬和线粒体自噬作为神经元蛋白质稳态的调节因子
自噬是溶酶体依赖的降解过程，负责清除受损细胞器、错误折叠蛋白和聚集蛋白。半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶B（CatB）参与自噬底物的溶酶体降解，而神经元自噬增强BACE1的周转。线粒体自噬是选择性自噬过程，负责清除受损或功能失调的线粒体。自噬受营养和能量感应通路调节，涉及雷帕霉素机制靶点（mTOR）、AMPK和去乙酰化酶家族成员（SIRT1、SIRT3、SIRT6、SIRT7）。在正常能量和氨基酸水平下，mTOR抑制自噬活性；相反，能量耗竭、缺氧和线粒体功能障碍通过AMPK激活和去乙酰化酶依赖性自噬相关蛋白去乙酰化促进自噬，伴随PGC-1α的下游激活。
4. 天然化合物作为AD中MGBA的调节剂
4.1. 膳食多酚调节MGBA的直接作用
多酚是研究最广泛的MGBA调节化合物类别，存在于水果、蔬菜、谷物、茶、咖啡和葡萄酒等广泛膳食来源中。由于肠道吸收有限，大部分膳食多酚绕过上消化道吸收，以基本未改变的形式到达结肠，与肠道微生物群和肠上皮相互作用。多酚发挥益生元样效应，选择性促进有益微生物类群，包括乳杆菌属、双歧杆菌属、嗜黏蛋白阿克曼菌和普拉梭菌，同时对病原菌具有直接抗菌活性。多酚通过减少细胞内ROS水平、自由基清除活性、调节抗氧化酶表达和金属离子螯合，对氧化应激诱导的BBB功能障碍发挥保护作用。多酚通过调节TLR4信号及其下游效应分子（包括NF-κB和MAPK通路）影响小胶质细胞活化状态，减少TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症介质表达，同时促进抗炎和神经保护因子的表达，并通过Nrf2/HO-1信号通路的激活支持M2样表型。多酚还可通过调节AMPK、SIRT1和mTOR等多条信号通路调节自噬和线粒体自噬。
4.2. 膳食成分的肠道菌群来源生物活性代谢产物及其在MGBA中的作用
4.2.1. 短链脂肪酸作为膳食纤维的关键微生物代谢产物
短链脂肪酸（SCFAs），主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，是肠道微生物对不可消化碳水化合物进行糖酵解发酵的主要终产物。SCFAs抑制肠道病原菌生长，低浓度（1 mM）时通过刺激黏蛋白2（MUC2）表达增强肠上皮屏障功能。丁酸盐增加紧密连接蛋白（claudin-1和ZO-1）的表达并促进occludin重新分布，改善肠道屏障完整性。SCFAs对小胶质细胞发挥直接抗炎作用，通过抑制HDAC活性和NF-κB激活，抑制LPS诱导的炎症信号。100 μM乙酸盐、丁酸盐或其组合在LPS刺激条件下抑制HDAC和NF-κB活性，降低TNF基因表达和TNF-α分泌，以及IL-1β和IL-6等促炎细胞因子的下调。SCFAs还通过GPCR激活、HDAC抑制以及NF-κB和Nrf2信号调节来维持BBB功能。微生物来源的丁酸盐是结肠细胞的主要能量来源，可防止其发生自噬。
4.2.2. 多酚来源的肠道微生物代谢产物
肠道微生物群将膳食多酚代谢为多种低分子量代谢产物，包括酚酸、苯基-γ-戊内酯（PVLs）和尿石素。
酚酸类中最具代表性的是原儿茶酸（PCA）、3,4-二羟基苯乙酸（3,4-DHPA）和二氢咖啡酸（DHCA）。PCA通过ROS介导的脂质过氧化和DNA片段化发挥抗菌活性。酚酸通过上调紧密连接蛋白表达、调节黏液分泌、抑制氧化应激和炎症反应来维持肠道屏障完整性。PCA可主要通过氧化应激和NF-κB信号的上游调节来减弱NLRP3炎症小体激活，通过增强SOD和过氧化氢酶（CAT）等关键抗氧化酶增强内源性抗氧化防御，激活J774A.1巨噬细胞中的Nrf2信号通路，促进谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和谷胱甘肽还原酶（GR）上调。在LPS刺激的BV2小胶质细胞中，PCA通过调节TLR4依赖性NF-κB和MAPK信号通路减弱炎症反应。PCA还通过抑制Aβ和α-突触核蛋白（α-Syn）的聚集并促进其预成纤维的不稳定化，干扰病理性蛋白聚集。PCA促进自噬–溶酶体通路和线粒体自噬，改善线粒体功能障碍。
PVLs是黄烷-3-醇的肠道微生物代谢产物，能够穿过BBB到达CNS。5-(3,4-二羟基苯基)-γ-戊内酯在LPS刺激的大鼠原代皮层小胶质细胞中降低IL-1β、TNF-α和NO的产生，下调NLRP3表达，降低NADPH氧化酶（NOX2）依赖性ROS产生，同时增强HO-1和NAD(P)H醌脱氢酶1（NQO-1）等Nrf2靶基因的表达。PVLs通过蛋白酶体抑制和代偿性自噬上调调节细胞蛋白水解，同时抑制组织蛋白酶B活性。5-(4-羟基苯基)-γ-戊内酯的硫酸盐和葡萄糖醛酸结合物改变参与细胞黏附、细胞骨架组织和屏障通透性的基因表达程序，促进炎症性较低和通透性较低的内皮表型。
尿石素A是鞣花单宁和鞣花酸丰富食物（石榴、浆果、核桃）的肠道微生物代谢产物。尿石素A通过激活Nrf2和AhR通路增强黏液分泌，促进SCFA产生菌。尿石素A通过减少ROS产生发挥强效抗氧化活性。在RAW264.7细胞和原代小鼠腹腔巨噬细胞中，尿石素A通过阻止IκB降解、NF-κB核转位及其DNA结合来减弱NF-κB信号，抑制AP-1激活，调节PI3K/Akt和JNK信号通路，减少NOX依赖性ROS产生。尿石素A通过抑制ROS依赖性TXNIP与NLRP3的相互作用来抑制NLRP3炎症小体激活。在线粒体水平，尿石素A通过激活AMPK和SIRT1/PGC-1α轴诱导线粒体自噬，SIRT1通过PGC-1α依赖性转录程序调节线粒体外膜GTP酶线粒体融合蛋白-2（Mfn2）的表达。在APP/PS1小鼠AD模型中，尿石素A通过增强脑内AMPK激活、减少NF-κB和MAPK信号激活、下调BACE1表达减少Aβ产生和沉积、减弱斑块相关的小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生，改善认知表现并增强神经发生。
4.2.3. 色氨酸来源的吲哚代谢产物
吲哚衍生物来源于膳食色氨酸的微生物代谢，包括吲哚-3-乙酸（IAA）、吲哚-3-丙酸（IPA）、吲哚-3-乳酸（ILA）和吲哚-3-醛（IAld）。这些代谢产物可调节肠黏膜界面的上皮屏障完整性和免疫稳态。吲哚、IAA和IPA的混合物通过增加紧密连接蛋白occludin和ZO-1的表达逆转APP/PS1小鼠的肠道屏障损伤。IAld通过AhR依赖性通路促进IL-22转录，支持上皮稳态。ILA激活肠道CD4+ T细胞中的AhR，促进其分化为具有调节功能的CD4+CD8αα+ T细胞。IPA作为PXR配体，通过减少肠细胞TNF-α表达和促进紧密连接基因表达来增强肠道屏障功能。IAA和色胺通过AhR信号减少脂肪酸和LPS诱导的促炎细胞因子产生。IPA具有强效抗氧化和神经保护活性，包括羟基自由基清除和对Aβ诱导毒性的保护。IPA和IAld通过激活I型干扰素（IFN-I）/AhR信号轴减弱星形胶质细胞中的炎症反应。IAA和IPA通过减少Aβ聚集和tau过度磷酸化、增加突触可塑性相关蛋白（PSD-95和突触素I）表达、减弱小胶质细胞过度反应、上调AhR表达、减少NF-κB激活和COX-2表达以及抑制NLRP3炎症小体组装，改善APP/PS1小鼠的认知表现。IPA通过神经元PXR激活抑制NF-κB信号和下调BACE1，改善认知功能并减少Aβ产生和积累。在脓毒症相关脑病模型中，IPA通过抑制BNIP3L泛素化恢复海马神经元中BNIP3L依赖性线粒体自噬。
5. 微生物代谢产物的药物化学优化
微生物代谢产物被视为药物发现的优势骨架，因其在生物学环境中产生并参与与微生物群落和宿主的相互作用。然而，其临床应用于NDs治疗受到药代动力学和药效学缺陷的限制。许多代谢产物化学不稳定，含有易水解或易氧化的官能团，可能经历广泛的外周代谢和快速全身清除，极性化合物BBB通透性差。药物化学优化可产生具有改善类药物性质的代谢产物衍生物。丁酸前药丁酰氧基甲基二乙基磷酸酯（AN-7）显示出与HDAC抑制和HO-1表达增加相关的心脏保护活性。丁酸前药匹伐酰氧基甲基丁酸酯（AN-9）在脊髓性肌萎缩小鼠模型中改善存活和生长。酪醇-SCFA酯延迟SCFA释放至远端胃肠道并改善口服SCFA生物利用度。微生物代谢产物通常显示相对较低的结合亲和力，需要高全身剂量才能达到治疗效果，可能增加脱靶和不良效应风险。微生物模拟已成为有前景的药物化学策略。在GSK化合物库中鉴定出421种“代谢产物模拟物”，包括SCFAs、类黄酮和非类黄酮（尿石素A）衍生物以及吲哚衍生物。FKK5和FKK6被鉴定为无毒PXR配体。尿石素A被用作磷酸二酯酶2（PDE2）抑制剂优化的骨架。IPA被用作具有多功能神经保护特性的芳基腙杂合体设计的骨架。“代谢仿生学”药物发现方法旨在通过调节多种代谢通路恢复和维持生物系统稳态，而非追求增加的效力或靶点选择性，肠道限制性FXR激动剂fexaramine和肠道靶向TGR5激动剂是该方法的实例。
6. 总体总结与结论
NDs是多因素疾病，以氧化应激、线粒体功能障碍、神经炎症和蛋白质稳态受损等共同病理机制为特征，并受MGBA影响。天然生物活性化合物，特别是膳食多酚及其微生物代谢产物，在MGBA的多个层面发挥多效性作用。这些化合物调节肠道微生物组成和功能，将微生物群转化为能够产生具有全身和神经活性代谢产物的动态代谢器官。现有证据涵盖从无细胞体外测定到细胞体外研究和体内模型的不同实验验证水平。然而，当前证据主要为临床前研究，人体研究仅提供初步关联，未建立微生物来源代谢产物与AD临床结局之间的因果关系。现有证据不足以确定这些化合物长期治疗使用的安全性，且未观察到人体疾病修饰获益。需要进一步的药代动力学、转化和临床研究来确定CNS暴露、靶点参与、治疗功效、最佳生物利用度和长期安全性。
