《Antibiotics》：Temocillin for the Treatment of Urinary Tract Infections: First Italian Data from a Multicentre Real-World Experience
编辑推荐：
背景：替莫西林（Temocillin）是一种窄谱β-内酰胺（β-lactam），对产超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamase, ESBL）和产AmpC的肠杆菌目（Enterobacterales）具有活性，是潜在的碳青霉烯
背景：替莫西林（Temocillin）是一种窄谱β-内酰胺（β-lactam），对产超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamase, ESBL）和产AmpC的肠杆菌目（Enterobacterales）具有活性，是潜在的碳青霉烯节约选项，尤其用于尿路感染（urinary tract infections, UTIs）。本多中心研究评估了替莫西林在意大利临床实践中的真实世界使用、临床结局和耐受性。方法：研究人员回顾性纳入2024年11月至2026年5月期间在三家意大利医院因UTIs（伴或不伴并发血流感染）接受替莫西林治疗至少5天的成人患者。数据从电子病历收集。结果：研究纳入30例患者。中位年龄为51岁（IQR 39–74）；50%表现为脓毒症，40%有UTI相关菌血症。肾盂肾炎是最常见表现（53.3%）。76.7%患者获得至少一次阳性培养，共分离28株菌。其中27株为肠杆菌目，21/27（77.8%）为ESBL产生菌。E. coli占所有分离株的64.3%。80%患者替莫西林剂量为6 g/day，76.7%经持续输注给药。使用弹性泵的门诊肠外抗菌治疗（outpatient parenteral antimicrobial therapy, OPAT）用于16.7%患者。在整体抗菌治疗疗程结束时，28/30例患者（93.3%；95% CI 77.9–99.2%）达到临床成功。30天内无复发，未记录直接归因于替莫西林的治疗相关不良事件。2例患者在治疗完成后60天内发生艰难拟梭菌（Clostridioides difficile）感染，与替莫西林未确定因果关系。结论：这项首项意大利多中心真实世界经验报告了替莫西林治疗UTIs的良好临床结局，包括部分脓毒症或UTI相关血流感染患者，并描述了在适当选择患者中使用持续输注和OPAT。
该研究关注替莫西林在尿路感染中的真实世界应用。研究背景方面，革兰阴性菌耐药已成为全球公共卫生问题，多重耐药肠杆菌目（Enterobacterales）包括产超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamase, ESBL）、AmpC和碳青霉烯酶（carbapenemase）的菌株在社区和医疗环境中日益流行，使传统抗菌治疗有效性下降，常需使用碳青霉烯（carbapenems）或新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合。然而，这些药物的广泛使用可能进一步选择耐药病原体，因此抗菌药物管理项目日益强调优化抗菌药物使用和促进碳青霉烯节约策略。替莫西林是替卡西林的半合成6-α-甲氧基衍生物，具有相对窄谱活性，主要针对肠杆菌目，对包括ESBL和AmpC在内的多种临床相关β-内酰胺酶稳定，对革兰阳性菌、厌氧菌和大多数非发酵革兰阴性杆菌活性有限；其主要以原形经尿排泄，尿浓度高，前列腺组织穿透较好，适合治疗UTIs包括前列腺炎，且安全性较好并可用于门诊肠外抗菌治疗（outpatient parenteral antimicrobial therapy, OPAT）。存在问题：缺乏意大利多中心真实世界数据。研究目的：描述意大利UTIs患者接受替莫西林治疗的临床和微生物特征、临床结局、耐受性及其在抗菌药物管理中的碳青霉烯节约潜力。
研究人员开展了一项多中心、回顾性、观察性真实世界研究，最终纳入30例患者，总体临床成功为28/30（93.3%），无直接归因于替莫西林的不良事件，30天内无复发和死亡；2例在治疗完成后60天内发生艰难拟梭菌（Clostridioides difficile）感染，但未建立与替莫西林的因果关系。该研究提供首项意大利多中心真实世界数据，提示替莫西林在选定UTIs患者中具有良好临床结局，包括部分脓毒症、UTI相关菌血症和产ESBL肠杆菌目感染患者，并支持进一步评估其作为复杂UTIs的碳青霉烯节约选项。其意义在于补充真实世界证据，并描述持续输注和OPAT在适当选择患者中的应用。
关键技术方法概括：该研究为回顾性多中心观察性研究，样本队列来自三家意大利医院：的里雅斯特大学医院（ASUGI）、Santa Maria degli Angeli Hospital（Pordenone）、Santa Chiara Hospital（Trento），时间为2024年11月至2026年5月。纳入成人UTI伴或不伴血流感染、替莫西林至少5天者。通过感染病服务记录识别并查阅电子病历，收集人口学、病史、微生物、治疗和结局。采用描述性统计，连续变量以中位数和IQR表示，分类变量以例数和百分比表示，主要结局比例用精确二项（Clopper–Pearson）法计算95% CI。微生物按常规尿/血培养，基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱（matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry, MALDI-TOF MS）鉴定，药敏按当地流程，部分中心采用梯度扩散或VITEK 2，按欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST）判读。临床成功采用预设定义，随访30天复发和死亡，安全性包括急性肾损伤、电解质异常、肝毒性、血细胞减少、过敏及60天内C. difficile感染。
研究结果如下。2.1. 基线特征：研究期间35例接受至少一剂替莫西林，5例因治疗<5天排除，30例纳入。三家医院分别纳入15例（50%）、7例（23.3%）、8例（26.7%）。18例（60%）为女性，12例（40%）为男性；中位年龄51岁（IQR 39–74），中位Charlson合并症指数（Charlson Comorbidity Index, CCI）为2（IQR 0–5），中位住院时间10天（IQR 9–14）。基线中位白细胞计数13,660 cells/mm
3，C反应蛋白185 mg/L，降钙素原11.16 μg/L，血清肌酐0.80 mg/dL。15例（50%）临床诊断为脓毒症，无临床诊断脓毒性休克；由于缺乏完整SOFA数据，未进行Sepsis-3 SOFA回顾性确认。临床表现中，肾盂肾炎16例（53.3%），发热性UTI 10例（33.3%），前列腺炎3例（10%），膀胱炎1例（3.3%）；肾盂肾炎患者中3例（18.8%）伴脓肿。结论：研究队列包含较多临床复杂病例。
2.2. 微生物学发现：23例（76.7%）获得至少一次阳性培养。11例仅尿培养阳性，8例仅血培养阳性，3例血培养和尿培养一致，1例血培养和尿培养分离出不同微生物。12例（40%）存在UTI相关菌血症。共分离28株细菌：E. coli 18株（64.3%），K. pneumoniae 7株（25%），P. mirabilis 2株（7.1%），S. saprophyticus 1株（3.6%）。21/27株肠杆菌目（77.8%）呈ESBL产生表型；患者层面，17/30例（56.7%）感染至少一株ESBL产生菌。替莫西林药敏仅对7/28株（25.0%）可用，均为产ESBL肠杆菌目并接受替莫西林靶向治疗；MIC≤4 mg/L者4株，8 mg/L者2株，12 mg/L者1株且由梯度扩散测定。结论：ESBL负担较高，E. coli最常见，药敏数据有限但测试菌均处于敏感-增加暴露类别。
2.3. 治疗与管理：22例（73.3%）既往接受过抗菌治疗；23例微生物学确诊感染中，先前抗菌方案对后续分离株有活性者8例（34.8%）。替莫西林启动原因：4例（13.3%）作为碳青霉烯节约策略，包括从碳青霉烯降阶或作为初始碳青霉烯节约选项；10例（33.3%）在微生物学记录到对先前方案耐药后启动，其中9例为产ESBL肠杆菌目；8例（26.7%）经验性启动；其余8例（26.7%）基于整体临床和微生物评估在非碳青霉烯选项中选择，回顾性无法确定单一主要原因。替莫西林中位疗程7.5天（IQR 7–10.5），中位日剂量6 g/day；24例（80%）使用6 g/day，4例使用4 g/day，2例慢性肾损伤患者使用1 g/day（基线血清肌酐分别为5.85和6.79 mg/dL）。23例（76.7%）经持续静脉输注给药；其中5例（总体16.7%）进入OPAT项目，使用Baxter INFUSOR? LV弹性泵，替莫西林稀释于240 mL 0.9%氯化钠溶液，以10 mL/h固定速率输注。转为OPAT时5例均临床稳定、均为肾盂肾炎、无持续脓毒症或UTI相关菌血症表现；中位门诊治疗12天（范围6–20），临床成功4/5例。无30天内复发或死亡，无归因于替莫西林的不良事件，1例在治疗完成后60天内发生C. difficile感染。替莫西林以单药为主，9例（30%）接受至少一种同期抗菌药：静脉磷霉素2例、庆大霉素3例、阿米卡星3例、多西环素1例。治疗后8例调整抗菌治疗，7例临床改善后转口服，1例因临床失败升阶梯至ertapenem。结论：6 g/day和持续输注为常用策略，OPAT可用于选定稳定患者。
2.4. 临床结局：总体临床成功28/30例（93.3%；95% CI 77.9–99.2%），包括2例严重肾损伤接受1 g/day者。按治疗策略，替莫西林单药19/21例（90.5%；95% CI 69.6–98.8%），联合治疗9/9例（100%；95% CI 66.4–100%）。按临床表现，肾盂肾炎15/16例（93.8%），发热性UTI 10/10例（100%），前列腺炎2/3例（66.7%），膀胱炎1/1例（100%）。脓毒症患者中14/15例（93.3%）成功，其中单药8/9例（88.9%），联合6/6例（100%）。UTI相关菌血症患者中11/12例（91.7%）成功，其中单药9/10例（90%），联合2/2例（100%）。产ESBL肠杆菌目感染患者中16/17例（94.1%）成功，其中单药11/12例（91.7%），联合5/5例（100%）。2例失败：1例培养阴性肾盂肾炎在抗菌治疗结束时仍有持续下背痛；1例前列腺炎伴产ESBL E. coli菌血症且无替莫西林药敏结果，临床失败后升阶梯至ertapenem。另有1例尿培养为S. saprophyticus的患者在尿培养结果获得前已对替莫西林显示良好临床和实验室反应；数日后因尿中分子检测到Chlamydia trachomatis和Mycoplasma hominis加用多西环素。30天内无指标感染复发，无死亡。结论：总体临床成功率较高，但样本量小。
2.5. 安全性与不良事件：未记录归因于替莫西林的不良事件，包括2例严重肾损伤接受1 g/day者。未观察到急性肾损伤、临床相关电解质异常、肝毒性、中性粒细胞减少、血小板减少或过敏反应。2例（6.7%；95% CI 0.8–22.1%）在治疗完成后60天内发生C. difficile感染；其中1例既往接受哌拉西林/他唑巴坦和静脉磷霉素，磷霉素随后与替莫西林联用。结论：耐受性良好，但C. difficile感染与替莫西林的因果关系需谨慎解释。
讨论部分总结：研究人员讨论认为，该研究评估30例UTIs患者，病例较复杂，50%为脓毒症，40%为UTI相关菌血症，56.7%感染由产ESBL病原体引起，E. coli最常见，其次为K. pneumoniae。总体临床成功93.3%，提示替莫西林可考虑用于选定UTIs患者，包括部分脓毒症或UTI相关菌血症患者；药敏仅少数可用，但所有测试株均处于敏感-增加暴露类别。无直接归因于替莫西林的不良事件，2例C. difficile感染不能建立因果。该结果与现有文献一致：Dinh et al. 在大巴黎地区多中心真实世界研究中报告113例产ESBL肠杆菌目感染第28天治愈率86.7%，UTIs占85.8%；Delory et al. 评估72例产ESBL肠杆菌目UTIs，替莫西林临床治愈率94%，碳青霉烯组99%，两组无统计学显著差异，替莫西林组36%有菌血症；Iachkine et al. 的倾向评分匹配队列纳入180例三代头孢耐药肠杆菌目所致发热性UTIs，替莫西林早期临床失败9%，其他静脉β-内酰胺为14%，组间无显著差异；ASTARTé随机3期试验纳入328例三代头孢耐药肠杆菌目血流感染，替莫西林与碳青霉烯临床成功分别为74%和73%，显示非劣效。药代动力学/药效学（pharmacokinetic/pharmacodynamic, PK/PD）数据提示，非危重复杂UTIs患者中4 g/day在肾功能保留时可能目标达成不足；Van Os et al. 模型显示6 g/day和持续输注预测杀菌更强，但高MIC菌株耐药亚群再生长仍可能。OPAT使用弹性泵为选定稳定患者提供院外完成肠外治疗的可能。微生物方面，该研究77.8%肠杆菌目为ESBL产生菌，7株测试均属敏感-增加暴露，无AmpC产生肠杆菌目；Brousse et al. 报告5166株产AmpC肠杆菌目中82.3%对替莫西林敏感，尿路分离株升至85.8%。安全性方面，C. difficile感染率6.7%，与其他替莫西林研究约6%相当。优势包括首项意大利多中心真实世界描述、三家医院异质实践、纳入脓毒症/菌血症/ESBL病例、评估持续输注和OPAT及预设结局。局限包括样本量小、估计精度和普遍性受限、无法进行有意义亚组分析；回顾性观察设计且无对照组，不能直接评估相对疗效；仅纳入替莫西林治疗至少5天者可能引入选择偏倚，早期失败、停药或死亡患者可能被排除，从而可能高估良好结局和耐受性；替莫西林药敏仅有限病原体可用；各中心微生物和临床实践异质；随访较短。总体应视为描述性结果，而非确定临床疗效证据。
研究结论翻译：这项多中心真实世界研究提供了替莫西林用于UTIs的首批意大利数据。在该小队列中，替莫西林与良好临床结局相关，无被认为归因于治疗的不良事件，包括部分脓毒症、UTI相关菌血症和由产ESBL肠杆菌目感染的患者。然而，该研究队列未发现产AmpC肠杆菌目，因此无法就这一亚组得出结论。此外，持续输注和通过弹性泵的OPAT用于选定的临床稳定患者，使适当选择病例可在院外完成肠外治疗。尽管这些发现受小样本量和观察性设计限制，它们支持进一步评估替莫西林作为复杂UTIs潜在碳青霉烯节约选项。
