《Cancers》：Baseline Host Biomarkers and Six-Month Sustained Drug-Free Status After Atezolizumab–Bevacizumab for Hepatocellular Carcinoma: Exploratory Clinical Stratification Using PAN-DF Score
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背景/目标：对于不可切除的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC），持续无药状态（sustained drug-free status）是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（atezolizumab plus bevacizumab, A
背景/目标：对于不可切除的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC），持续无药状态（sustained drug-free status）是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（atezolizumab plus bevacizumab, Atezo/Bev）治疗后一个新出现的里程碑。研究人员检查了与实现6个月持续无药状态相关的基线宿主生物标志物，并评价了一个复合分层评分。方法：这项多中心回顾性研究纳入接受Atezo/Bev治疗的患者。终点要求：完全缓解（complete response, CR）或无存活疾病后停用系统治疗，随后至少6个月无存活或复发性HCC，并且初始升高的肿瘤标志物持续恢复正常。PAN-DF评分（preserved hepatic reserve, altered immune-inflammatory status, and nutritional-immune reserve for achieving drug-free status）联合了改良白蛋白–胆红素（modified albumin–bilirubin, mALBI）分级、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）和预后营养指数（prognostic nutritional index, PNI）。结果：在655例患者中，25例达到终点；停药后中位随访为533天。在完整病例队列（n = 473；17个事件）中，评分0–3的达成率分别为0.0%、2.9%、3.7%和13.6%。每增加1分与更高的达成几率相关（比值比[odds ratio, OR] 2.90，95%置信区间[confidence interval, CI] 1.51–5.55；p = 0.001），曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.719。所检查的基线肿瘤相关因素与主要终点无显著关联，所检查的宿主相关因素与客观反应（objective response）无关联。结论：选定的基线宿主生物标志物与实现6个月持续无药状态相关。PAN-DF对该结局的观察概率进行了分层，可能有助于识别具有相对较高持续无药状态可能性的患者群体，并支持早期多学科计划。
论文主体解读
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是癌症相关死亡的主要原因之一，许多患者诊断时已为不可切除疾病。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（atezolizumab plus bevacizumab, Atezo/Bev）改变了不可切除HCC的治疗格局：阿替利珠单抗靶向程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1），贝伐珠单抗靶向血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A, VEGF-A）。除产生临床有意义的肿瘤反应外，Atezo/Bev还扩大了多学科转换治疗机会，包括切除、消融、经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization, TACE）和放疗。因此，系统治疗停药后的持续无药状态成为选定患者中的潜在治疗里程碑。然而，识别哪些患者可能达到持续无药状态仍具挑战。传统HCC预后评估强调肿瘤负荷、大血管侵犯、肝外转移和肿瘤标志物，但达到持续无药状态不仅需要肿瘤控制，还需要治疗耐受性、额外局部或根治性治疗可行性，以及停药后疾病控制维持。研究人员假设，6个月持续无药状态的实现可能还与反映功能和生物学储备的宿主相关因素有关。白蛋白–胆红素（albumin–bilirubin, ALBI）分级可客观评估肝功能，中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）反映系统性炎症和免疫状态，预后营养指数（prognostic nutritional index, PNI）反映营养和免疫储备。由于ALBI分级和PNI均包含血清白蛋白，研究人员分别评价基于ALBI和基于PNI的回归模型，并探索简单加和评分能否提供临床可解释分层。该多中心真实世界研究评估基线肿瘤和宿主相关生物标志物与Atezo/Bev为基础治疗后6个月持续无药状态达成的关联，并评价PAN-DF评分作为基于常规可用治疗前生物标志物的简单临床分层工具，目的是识别达到持续无药状态观察可能性相对较高的患者群体，支持早期多学科治疗计划。研究人员报告，选定基线宿主生物标志物与6个月持续无药状态达成相关；PAN-DF可分层该结局的观察概率，并可能支持早期多学科计划。
关键方法概括：该研究为多中心回顾性研究，样本队列来源为NORTH Japan HCC Study Group，即日本北部28家机构网络。纳入2020年9月至2025年8月期间连续启动Atezo/Bev的不可切除HCC患者，总体队列655例；具有完整基线mALBI、NLR和PNI数据者构成PAN-DF队列。研究收集基线宿主和肿瘤变量，以改良实体瘤疗效评价标准（modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, mRECIST）评估肿瘤反应。主要终点为系统治疗停药后至少6个月无存活或复发HCC，且初始升高的肿瘤标志物持续正常。PAN-DF由mALBI 1/2a、NLR ≥ 3、PNI ≥ 45各1分构成。统计分析采用logistic回归、ROC/AUC、Cochran–Armitage趋势检验及多种敏感性分析。
研究结果：
3.1 患者选择、基线特征和治疗路径：655例中25例达到6个月持续无药状态，630例未达到；25例均满足影像标准和肿瘤标志物正常化要求，停药后中位随访533天（四分位距389–933；范围214–1393）。完整病例PAN-DF队列473例，其中17例达到终点；182例因基线绝对中性粒细胞和淋巴细胞计数不可用被排除，且缺失强烈聚集于机构层面，179/182来自9家机构。纳入与排除患者的主要终点率无显著差异（3.6% vs 4.4%；p = 0.632），但HBV感染、酒精相关肝病、肝外转移和门静脉侵犯分布存在差异。25例达到者中20例接受额外多学科局部或转换导向治疗，包括手术切除10例、微波消融3例、射频消融3例、TACE 3例、TACE联合射频消融1例。病因包括HBV感染8例、HCV感染5例、酒精相关肝病8例、MASH 5例，类别非互斥。
3.2 与6个月持续无药状态达成相关的基线因素：单因素分析显示，较高PNI与达成相关（OR 1.113，95% CI 1.027–1.205；p = 0.009），较低ALBI评分也相关（每增加0.1，OR 0.907，95% CI 0.825–0.997；p = 0.043）。年龄和NLR ≥ 3与达成无显著关联。所检查的基线肿瘤相关因素，包括肿瘤负荷、BCLC分期、肝外转移、大血管侵犯和肿瘤标志物，均未显示显著关联。
3.3 多变量分析和PAN-DF评分理由：ALBI评分与PNI共享白蛋白信息并呈强负相关（r = ?0.858），因此分别进入多变量模型。基于ALBI的模型中，ALBI评分调整后关联未达统计学显著性（每增加0.1，调整OR 0.913，95% CI 0.832–1.002；p = 0.056）；基于PNI的模型中，PNI仍与达成相关（调整OR 1.110，95% CI 1.024–1.203；p = 0.011）。方差膨胀因子显示无有意义的共线性。限制性立方样条分析提示连续ALBI评分存在非线性（p = 0.016）；用mALBI分级替代后，保留mALBI 1/2a相对于2b/3呈边界关联（调整OR 2.71，95% CI 1.00–7.34；p = 0.050）。在461例已知表现状态患者中，表现状态0者PNI高于表现状态≥1者；调整表现状态后PNI仍相关（每增加1分，调整OR 1.102，95% CI 1.016–1.195；p = 0.019），而表现状态≥1不显著。
3.4 PAN-DF评分截断值的探索性选择：候选截断分析中，NLR ≥ 3作为单独因素不显著，但在所检查NLR阈值中具有最高单变量Youden指数0.154，因此保留于探索性评分。PNI的AUC为0.691，最大Youden阈值约46.0；选择PNI ≥ 45作为接近ROC最优值的实用阈值。PAN-DF评分对mALBI 1/2a、NLR ≥ 3和PNI ≥ 45各赋1分。
3.5 PAN-DF评分的观察分层：PAN-DF队列473例、17个事件。评分0–3的达成率分别为0.0%（0/100）、2.9%（4/138）、3.7%（7/191）和13.6%（6/44）。低、中、高概率组达成率分别为1.7%、3.7%和13.6%。随PAN-DF评分升高的趋势具有统计学显著性（趋势p < 0.001）。
3.6 探索性PAN-DF评分的区分度：PAN-DF的AUC为0.719（bootstrap 95% CI 0.607–0.828），PNI单独AUC为0.691。配对AUC差异为0.028（95% CI ?0.081–0.136；p = 0.618），表明在该队列中PAN-DF相对于PNI无统计学显著增量区分度。
3.7 按转换治疗分层的敏感性分析：总体队列中，34例接受转换治疗者20例达到终点，621例未接受转换治疗者5例达到终点。在PAN-DF队列中，26例接受转换治疗者16例达到终点，447例未接受转换治疗者1例达到终点。在接受转换治疗患者中，达成率随PAN-DF评分增加而升高（趋势p = 0.040）。
3.8 至少12个月随访患者的敏感性分析：在PAN-DF队列277例、15例达到终点的患者中，低、中、高概率组达成率分别为3.4%、4.7%和15.6%（趋势p = 0.027），PAN-DF评分与达成的关联总体维持。
3.9 客观反应与6个月持续无药状态之间的不一致：在PAN-DF队列458例可评估反应患者中，208例达到CR/PR，250例最佳反应为SD/PD。多变量分析中，所检查宿主相关因素与客观反应无显著关联（ALBI评分p = 0.640；NLR ≥ 3 p = 0.916），log
10 AFP也无显著关联（p = 0.362）。
讨论部分总结：该多中心真实世界研究中，655例中25例达到6个月持续无药状态。选定的宿主相关指标与该终点的观察关联强于所检查的肿瘤相关变量。探索性PAN-DF评分在完整病例队列中分层了观察达成率，并在小型、经选择的转换治疗亚组中呈现类似评分顺序模式。6个月持续无药状态要求停用系统治疗、至少6个月无存活或复发HCC，并在初始升高时维持肿瘤标志物正常化；因此6个月应解释为实用最低确认窗口，而非生物学确定性边界。该终点不意味着治愈，也未确立为总生存或停药后无复发生存的替代指标。PNI在多变量模型中仍显著，ALBI评分为边界关联；但事件数有限，不能作确定性推断。肿瘤相关变量无显著关联不应解释为已确立预后因素临床不重要。PAN-DF整合mALBI、NLR和PNI，因ALBI与PNI共享白蛋白、NLR与PNI共享淋巴细胞信息，不应视为三个完全独立生物学通路。等权重为保持简单和临床适用性；PAN-DF AUC未显著高于PNI，且组成和截断值在同一队列选择与评价，故应视为事后群体水平分层指数，而非预设或验证的个体预测工具。生物学上，mALBI 1/2a代表保留肝功能，可能支持Atezo/Bev耐受和转换导向治疗资格；PNI可能反映营养状态和免疫能力。NLR ≥ 3通常与HCC不良预后相关，但在本评分中不应解释为高NLR普遍有利；在保留肝功能和营养免疫储备患者中，NLR ≥ 3可能标记可被治疗调节的免疫炎症状态，但MDSC、VEGF通路、树突细胞功能和抗原特异性T细胞反应未直接测量，故为可检验假设。宿主因素与客观反应无关，提示PAN-DF并非仅反映早期肿瘤对Atezo/Bev敏感性；持续无药状态不同于客观反应，还取决于治疗耐受、肝功能保留、转换治疗可行性和停药后疾病控制。临床意义上，PAN-DF可基于常规治疗前变量计算，作为识别有利宿主储备患者群体的富集框架，支持早期多学科评估；但即使评分3分，绝对达成率仍为13.6%，低和中概率组也低，故应解释为分层相对可能性而非确定性分类。局限性包括回顾性设计、转换治疗和停药非方案定义、保证时间和观察时间偏倚、事件数少、182/655例因中性粒细胞和淋巴细胞计数缺失被排除且机构聚集、ALBI/PNI/NLR信息重叠、未评估总生存和停药后无复发生存、均为日本患者限制外推性。研究结论翻译：选定的基线宿主相关生物标志物与Atezo/Bev为基础治疗后6个月持续无药状态的达成相关。通过基于常规可用治疗前数据提供清晰、逐步分层，PAN-DF评分为识别具有相对较高观察可能性达到持续无药状态的患者群体、支持早期多学科评估和转换导向治疗计划提供了实用富集框架。
