从突变到疗法：儿童、青少年及年轻成人低级别胶质瘤医疗管理的进展

《Cancers》：Mutations to Medicine: Advances in Medical Management of Paediatric, Adolescent, and Young Adult Low-Grade Gliomas

　　

胶质瘤是儿童、青少年和年轻成人中最常见的脑肿瘤。在儿童中，儿童型低级别胶质瘤（paediatric-type low-grade gliomas, pLGG）占主导地位，而IDH突变型低级别胶质瘤（low-grade gliomas, LGG）在年轻成人中更为常见。尽管完全手术切除的预后良好，但许多伴有残留或不可切除肿瘤的pLGG患者尽管接受常规药物治疗，仍经历显著的长期功能损害。IDH突变型LGG具有不利的自然病程，恶性转化风险高。随着精准医学的出现，靶向疗法为更有效的治疗带来了希望。对于pLGG，MAPK抑制剂已显示出良好的短期结局。然而，仍存在重大挑战，包括设计预防再生长的治疗方案、理解应答与耐药的机制和生物标志物，以及处理治疗相关毒性。此外，pLGG表现为一种慢性疾病，目前尚不明确靶向疗法相对于常规化疗是否能带来更优的长期功能结局。对于IDH突变型LGG，IDH抑制剂具有前景；然而，单药治疗能否避免恶性转化仍属未知。值得注意的是，青少年和年轻成人患者被许多临床试验排除在外，导致针对pLGG的靶向疗法在该人群中的疗效和毒性数据有限。LGG的临床试验和患者照护应围绕肿瘤生物学而非患者年龄设计。总体而言，分子时代已转变了我们对LGG的理解，并促进了新型疗法的开发。下一个挑战是将新的生物学见解转化为患者特异性和肿瘤特异性的治疗方案，以改善长期疾病控制和功能结局。

1. 引言

胶质瘤是儿童、青少年和年轻成人（AYA，年龄15-39岁）中最常见的脑肿瘤。在儿科中，儿童型低级别胶质瘤（pLGG）占主导。在AYA中，约四分之一为pLGG，而一半为异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤。pLGG在临床上具有异质性，可发生于中枢神经系统（CNS）各部位，具有多种组织学类型、生长轨迹和功能结局。过去二十年，pLGG的分子特征研究显示，绝大多数由异常大鼠肉瘤病毒（RAS）/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号驱动，最常见的驱动改变为KIAA1549::BRAF、BRAF p.V600E和NF1改变，合计约占pLGG的2/3。其次为成纤维细胞生长因子受体（FGFR）改变（最常见FGFR1::TACC1、酪氨酸激酶重复[ TKD ]和单核苷酸变异[ SNV ]），以及其他导致RAS/MAPK上调的罕见改变。pLGG驱动改变的分布随年龄变化，儿科中融合驱动的pLGG比例高于AYA中SNV驱动的pLGG。pLGG的恶性转化总体罕见，但在BRAF p.V600E驱动的肿瘤中更常见。pLGG患者的长期生存率优异，确诊后20年约90%仍存活。因此，pLGG可能表现为慢性疾病。尽管许多患者可仅通过手术切除治愈且后遗症少，但对于位于深部区域和/或语言区（如视路）的棘手病变，仍有显著 morbidity。重要的是，播散性pLGG是独特的临床实体，长期生存较差，且对治疗的反应可能较差。IDH突变型胶质瘤与pLGG不同。这些肿瘤在儿童中罕见——在一项大型多机构分析中，仅占<10岁患者胶质瘤的0.5%。其发病率随年龄稳步增加，并在AYA范围达到高峰。它们可为低级别（WHO 2级）或高级别（WHO 3级或4级），由IDH突变驱动，其中IDH-1 p.R132H最常见，其次是IDH-1和IDH-2的其他热点突变。IDH突变型胶质瘤患者的长期生存远差于pLGG，因为它们通常随时间转化为高级别病变。本综述讨论精准医学如何转变LGG的医疗管理，从分子时代前的治疗到靶向疗法的出现。我们回顾关键靶向疗法的证据、功能结局在评估疗效中的重要性、潜在生物标志物以及照护AYA LGG患者时面临的独特挑战。最后，我们总结持续的挑战、未解问题以及为儿童和AYA LGG实现持久肿瘤控制和改善功能结局的可能策略。

2. 分子时代前的医疗管理

最大安全切除是低级别胶质瘤管理的基础。当实现全切时，pLGG的进展风险极低。例如，一项大型队列研究报告8年无进展生存期（PFS）为93%。切除程度也与IDH突变型胶质瘤的更高总生存和PFS相关。不幸的是，许多患者无法实现全切，而常位于中线或语言区的不完全切除肿瘤通常需要辅助治疗。在分子时代之前，可用的两种辅助治疗是放疗和化疗。放疗虽然有效，但与显著增加的长期死亡率和认知缺陷、血管病变、内分泌病变等晚期效应相关。因此，过去几十年，化疗已成为pLGG的标准辅助治疗，无论是在诊断时还是复发时。最常用的化疗方案包括长春新碱联合卡铂、长春碱单药，以及硫鸟嘌呤、丙卡巴肼、洛莫司汀和长春新碱（TPCV）联合方案。前瞻性试验总体显示相似的生存结局，各方案的5年PFS约为30-50%。NF1相关pLGG也被证明PFS优于散发性pLGG。大多数pLGG化疗前瞻性研究因缺乏长期随访且未按驱动改变分层而受限。由于一线化疗在超过一半的pLGG患者中无法实现长期疾病控制，许多患者在复发时接受另一种化疗线。一些研究报告复发时化疗的进展率与一线化疗相似，而其他报告更差结局。非NF1患者在复发时接受长春碱治疗的PFS劣于铂类化疗。pLGG化疗总体耐受良好，骨髓抑制是最常见毒性。其他显著毒性包括卡铂过敏反应和长春新碱相关周围神经病变。长春碱单药被认为比长春新碱/卡铂和TPCV耐受性更好。对于IDH突变型低级别胶质瘤，手术切除程度也在预后中起重要作用。根据这一点及其他预后因素（包括组织学、分子特征和年龄），由于治疗毒性和恶性转化的不可避免性，可以推迟治疗。对于需要治疗的患者，化疗和/或放疗已在一线或进展时使用。总体而言，尽管耐受良好，化疗不能为相当一部分pLGG实现长期疾病控制，且许多患者经历长期疾病相关 morbidity，强调需要替代方法以实现更持久控制和改善功能结局。鉴于IDH突变型LGG倾向转化为高级别病变，也迫切需要确定能改变这种可怕自然病程的疗法。这些肿瘤的分子特征促进了有潜力实现这些目标的新型疗法的开发。

3. LGG靶向疗法概述

迄今为止，LGG靶向疗法研究显示出有希望的影像学反应和短期结局，但仍不清楚如何最佳实施靶向疗法以实现持久长期肿瘤控制、最小化相关毒性并优化功能结局。

3.1 BRAF抑制剂

约20%的散发性pLGG由BRAF p.V600E驱动，且BRAF突变在AYA pLGG中相对于其他驱动改变也富集。近年来，BRAF抑制剂（包括dabrafenib和vemurafenib）已开始在BRAF突变pLGG的一线管理中取代化疗。在早期试验中，部分反应（≥50%缩小）见于30-45%的参与者。在一项56例pLGG接受BRAF抑制治疗的回顾性队列中，80%的肿瘤达到轻微反应（≥25%缩小）或更好。值得注意的是，停药后存在快速进展风险。重要的是，第一代BRAF抑制剂（包括dabrafenib和vemurafenib）应避免用于缺乏BRAF p.V600突变的肿瘤，因为它们可通过诱导RAF二聚化矛盾性激活MAPK通路。更新一代药物正在研究中以克服这一现象。基于成人实体瘤文献中dabrafenib联合MEK1-2抑制剂trametinib具有更高疗效和更少不良事件的证据，该联合方案已被研究并获FDA批准用于<18岁BRAF p.V600E pLGG患者的一线治疗。该批准基于一项比较一线联合dabrafenib/trametinib与长春新碱/卡铂的2期随机试验。该试验纳入110例1-17岁患者，显示靶向治疗具有更优肿瘤反应和PFS获益，中位随访18.9个月。靶向治疗耐受良好，3级毒性和治疗中断率低于化疗。遗憾的是，该药物联合在18岁以上BRAF突变LGG患者中的研究有限。ROAR篮子试验评估了13例此类患者的小队列，显示出有希望的反应和短期PFS。然而，尚不确定AYA与儿童患者接受dabrafenib联合或不联合trametinib治疗在肿瘤反应、疾病控制和毒性方面是否存在差异。关于BRAF抑制剂单药与联合trametinib作为初始靶向治疗存在持续讨论。鉴于BRAF抑制单药可见优异反应，加拿大儿童神经肿瘤学界建议在某些患者中起始单药治疗可能是合适的。该策略可提高成本效益、改善依从性，并且在进展时，可添加MEK抑制剂。

3.2 MEK抑制剂

MEK位于RAS/MAPK通路中BRAF下游，使其成为BRAF融合、NF1驱动和RAS/MAPK驱动pLGG的有希望靶点。MEK抑制剂包括selumetinib、trametinib、mirdametinib、binimetinib、cobimetinib和pimasertib。Selumetinib已在BRAF改变和NF1相关pLGG中得到充分研究，部分反应率高达40%（≥50%缩小），2年PFS分别约为70%和96%。重要的是，并非所有患者都应答，实际上约三分之一的BRAF改变肿瘤患者在治疗中进展。35例患者在治疗中断后接受selumetinib再治疗，所有患者均对初始疗程显示稳定或反应。再治疗时，初步数据报告较低的反应率14%；然而，观察到令人鼓舞的5年PFS为56%。多项selumetinib试验正在进行，包括将其与长春新碱/卡铂作为一线治疗比较（NCT04166409），以及单药或联合长春碱用于复发/进展pLGG（NCT04576117）。Trametinib单药也已评估并显示疗效，但发表数据大多限于回顾性队列。TRAM-01试验是一项针对复发/进展且RAS/MAPK通路激活的pLGG的trametinib 2期研究，入组68例患者（多数为BRAF融合）。初步客观反应率（≥25%缩小）为46%，短期PFS有希望，但许多患者在计划性停药72周后需要另一种治疗干预。与selumetinib一样，研究表明一部分肿瘤对治疗耐药或难治。Trametinib目前正在探索作为一线治疗与长春碱比较（NCT05180825）。其他正在积极研究的MEK抑制剂包括binimetinib（NCT06159478）和mirdametinib。MIRV试验将评估mirdametinib联合长春碱作为一线治疗（NCT06666348）。虽然MEK抑制在BRAF融合、NF1改变和BRAF p.V600E驱动的肿瘤中研究最广泛，但也有FGFR改变pLGG疗效的报道。2025年一项综述确定了8例接受MEK抑制治疗的FGFR改变pLGG，报告1例部分反应、6例稳定、1例进展。

3.3 下一代MAPK抑制剂

几种下一代MAPK抑制剂也在研究中，可能具有优于前代的优势，包括对耐药/难治肿瘤的疗效、缺乏矛盾性激活以及不同毒性特征。Tovorafenib是一种pan-RAF抑制剂，对通过单体（包括BRAF p.V600E）和二聚化（BRAF融合）产生致癌信号的BRAF改变具有活性。一项针对复发BRAF改变pLGG的2期研究显示了疗效，客观反应率（≥25%缩小）为51%。反应独立于BRAF改变类型，值得注意的是，33%在既往MAPK抑制剂治疗期间进展的患者对tovorafenib显示客观反应。近期一篇摘要报告77%的患者在治疗中断后≥12个月无需治疗，研究者观察到最小反弹生长。这些初步单臂数据提示tovorafenib停药后反应可能比BRAF和MEK抑制剂更持久；进行适当的比较研究以阐明MAPK抑制剂之间的差异将很重要。基于这些结果，tovorafenib已获FDA批准用于BRAF异常的复发/难治性pLGG，并正在评估作为单药一线治疗与标准护理化疗比较（NCT05566795），以及联合长春碱治疗复发/难治性pLGG（NCT06381570）。其他评估中的下一代药物包括plixorafenib（一种旨在通过破坏BRAF二聚化避免矛盾性RAS/MAPK激活的BRAF抑制剂，NCT05503797）和avutometinib（一种双重RAF和MEK抑制剂，NCT06104488）。

3.4 ERK抑制剂

ERK位于RAS/MAPK通路中MEK下游，除了作为单药使用的潜力外，ERK抑制与其他MAPK抑制剂联合可能产生协同效应。迄今为止，ERK抑制研究有限。Ulixertinib（一种ERK1/2抑制剂）目前正在一项针对>12岁RAS/MAPK激活胶质瘤患者的窗机会试验中评估（NCT05804227）。

3.5 MAPK抑制剂相关毒性

MAPK抑制剂在迄今为止的前瞻性试验中总体耐受良好。然而，几种毒性已成为关键临床问题，且这些药物的长期毒性特征仍不清楚。此外，鉴于治疗持续时间可能延长或无限期，即使是轻微毒性也可能对耐受性和生活质量产生显著影响。患者体验中突出的是皮肤毒性，包括甲沟炎、皮炎、痤疮样反应和其他皮疹。虽然特定皮肤毒性的发生率因MAPK抑制剂而异，但几乎所有接受治疗的患者都会经历某种程度的毒性。例如，使用selumetinib时，超过一半的患者报告了各种CTCAE 1-2级皮肤毒性。在其回顾性队列中，Green等人报告80%的MAPK抑制剂治疗患者至少有一种≥2级皮肤毒性。在dabrafenib和trametinib联合化疗的2期随机试验中，靶向治疗的皮肤毒性更高，但很少有患者因此减量或中断。多学科和基于指南的主动管理这些毒性的护理对于最大化治疗耐受性至关重要。其他常见毒性包括疲劳、发热、体重增加、内分泌病变、低钠血症、水肿、胃肠道症状、肝酶升高、肌酸激酶升高和骨髓抑制。值得注意的罕见严重毒性包括射血分数降低的心脏毒性和包括葡萄膜炎和视网膜脱离在内的眼部问题。Tovorafenib有一些独特的显著毒性，包括生长速度减慢（许多患者，尤其是年轻患者，停药后恢复）和毛发颜色改变。在tovorafenib的2期研究中，5例患者（总数的4%）出现严重瘤内出血，其中3例中断治疗。tovorafenib与某些肿瘤自然病程对出血的相对贡献仍不清楚。与其他MAPK抑制剂相比，tovorafenib的发热、腹泻和体重增加较少，且无眼部或心脏毒性。

3.6 FGFR抑制剂

迄今为止，FGFR抑制在FGFR改变pLGG中使用的数据稀少，这些药物需要进一步评估。一项近期针对FGFR改变pLGG接受FGFR抑制（多数为erdafitinib）治疗的荟萃分析纳入24例患者：4例部分反应，15例稳定，5例进展。重要的是，在FGFR融合和突变患者中均证明了FGFR抑制的反应。与其他pLGG相比，FGFR1 SNV驱动的pLGG中下游MAPK成分的共改变率很高，这可能有助于单药耐药的发展。可能需要独特的联合疗法才能在FGFR改变肿瘤中实现持久反应。此外，FGFR抑制剂具有独特毒性，包括显著眼科毒性（通常剂量限制性）、高磷血症、皮肤问题和腹泻。骨骼未成熟患者还有特定骨毒性风险。

3.7 mTOR抑制剂

在复发pLGG的mTOR抑制剂单药试验中，相对于其他靶向疗法显示了有限疗效，大多数患者最佳反应为稳定，30-50%患者在开始治疗1年内进展。Everolimus目前正在与trametinib联合治疗复发胶质瘤的研究中（NCT04485559）。

3.8 IDH抑制剂

IDH抑制有望成为IDH突变型LGG医疗管理的新策略。在一项里程碑式的3期随机、双盲、安慰剂对照试验中，vorasidenib用于残留或复发非增强2级IDH突变型胶质瘤，接受vorasidenib治疗的患者显示出显著更长的PFS、更长至下次干预时间以及更低的肿瘤生长速度。值得注意的是，该试验中未治疗18岁以下患者。Vorasidenib总体耐受良好。约四分之一患者经历3级或更高不良事件，最常见为丙氨酸氨基转移酶升高，12%经历严重不良事件，最常见为癫痫发作（安慰剂组也观察到）。其他IDH抑制剂也在低级别和高级别IDH突变型胶质瘤研究中，包括olutasidenib（NCT06161974）和safusidenib（NCT04458272）。也正在开展工作评估IDH抑制与其他药物如免疫检查点抑制剂联合（NCT04056910，NCT05484622）。这些令人兴奋的发现提出了几个重要问题。首先，有些情况下尚不清楚IDH抑制剂是否有作用。这包括全切患者的低级别肿瘤、既往接受化放疗且无恶性转化指征的低级别肿瘤患者，以及高级别病变患者。此外，尚不确定IDH抑制能否改变这些胶质瘤最终恶性转化的自然病程。最后，这些治疗的长期毒性未知。

4. 优化长期功能结局

pLGG是一种慢性疾病——大多数患者存活，因此医疗管理的目标是改善长期功能结局、优化治疗期间和治疗后的生活质量，并最小化治疗的长期毒性。由于其设计和随访时间，pLGG治疗的前瞻性试验缺乏长期数据来衡量疾病终生轨迹。这些试验报告的肿瘤反应数据和短期PFS对肿瘤和相关治疗的长期影响提供有限见解。尽管有这些局限性，回顾性数据显示接受常规治疗患者的长期功能结局一直不佳。尚不确定靶向治疗能否改善这一前景；因此，在正在进行和未来的研究中，应优先调查它们对长期功能结局的影响。一个关键功能结局是视力，因为视路胶质瘤占需要医疗治疗肿瘤的很大比例。在一项81例诊断时年龄小于3岁的视路胶质瘤儿童队列中，尽管大多数患者接受化疗，长期视力结局仍然不佳。同样，另一项中位随访5.2年的回顾性研究中，超过一半的散发性视路胶质瘤患者至少一只眼严重视力丧失。目前尚不清楚靶向治疗如何长期影响视力，尤其是目前关于靶向治疗对视力的影响数据主要来自复发情况（此时不可逆下降的可能性更高）且随访时间短。一项随机试验的短期数据显示，接受一线dabrafenib/trametinib治疗的患者中34%的眼睛视力改善，而化疗组仅11%。使用selumetinib治疗时，复发/进展性非NF1视神经胶质瘤患者中21%视力改善，另有68%在治疗中稳定。Tovorafenib也在复发/难治性BRAF改变视路胶质瘤患者中显示类似的稳定和改善率。在一项35例复发时接受MAPK靶向治疗的视路胶质瘤回顾性队列中，72%患者有视力获益；然而，大多数（63%）实现稳定视力而非改善。有人建议在风险患者中早期干预靶向治疗或贝伐珠单抗可作为挽救视力的策略，但这需要前瞻性评估。儿科人群中视觉反应评估的一个额外挑战是，许多患者就诊年龄限制了视力、视野等关键结局的客观评估。RAPNO工作组目前的建议是遵循REiNS视力评估建议，使用Teller acuity cards或HOTV，以0.2 logMAR变化作为改善/恶化的截止值。尽管长期生存比pLGG差，IDH突变型胶质瘤患者仍可在诊断后存活多年至数十年。在考虑这些通常为半球肿瘤的功能结局时，重要的是平衡最小化治疗和肿瘤相关 morbidity与通过阻止恶性转化延长生存的目标。LGG也可能与运动技能、适应性行为、沟通和其他神经认知领域的损害相关。试验现在常规将这些领域以及生活质量测量作为次要或探索性结局。然而，对于患者和家庭来说，功能结局具有首要性。治疗方案的评估必须基于改善短期和长期功能以及生活质量。鉴于预期存活数十年，这些研究必须包括这些关键指标的长期评估。

5. 识别生物标志物以实现个体化治疗

虽然驱动改变的识别是理解LGG生物学的重大进步，但每个改变组内存在显著临床异质性，这反映在治疗反应的异质性上。更好地理解肿瘤生物学、肿瘤微环境和临床轨迹之间的关系将允许更定制化的治疗方法。具体而言，识别预测肿瘤生长潜力、治疗反应或耐药以及反弹生长风险的生物标志物将是个体化医学的典范。肿瘤免疫微环境研究显示，每种pLGG驱动改变肿瘤之间和内部存在异质性，免疫细胞浸润可能具有预后价值。新兴数据也提示小胶质细胞在肿瘤对RAS/MAPK抑制反应和治疗中断后反弹生长中发挥复杂作用。从治疗角度，抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）治疗可增强T细胞抗肿瘤活性，已在黑色素瘤中证明与MAPK抑制联合有效，目前正在BRAF和NF1改变胶质瘤中探索（NCT06712875）。测量RAS/MAPK通路基因激活以预测对MAPK抑制的敏感性也显示出前景。此外，致癌基因诱导衰老有助于pLGG的可变生长轨迹，进一步表征影响这些通路的因素可能允许更有效的预后判断和新型治疗靶点如BCL-XL。解决MAPK抑制耐药的发展也很重要，耐药可通过多种机制发生，包括替代信号通路激活和自噬。羟氯喹（抑制自噬）已在治疗耐药的BRAF改变胶质瘤患者中与MEK +/? BRAF抑制联合研究，初步数据显示一些LGG与既往疗程相比有改善反应（NCT04201457）。对于IDH突变型LGG，与pLGG有许多相似之处，正在努力更好地理解宿主和肿瘤因素如何影响肿瘤自然病程，尤其是恶性转化轨迹和对靶向治疗的反应。例如，有人提出正电子发射断层扫描（PET）成像可用于预测对IDH抑制的敏感性。除了影像学，识别可通过液体活检（血清或脑脊液）非侵入性测量的其他预测性生物标志物将具有影响力。除了循环肿瘤DNA（从LGG检测尤其具有挑战性），蛋白质组学和代谢组学液体活检分析可能揭示有用的生物标志物。

6. AYA在推进LGG治疗中的特殊挑战

AYA在LGG管理中代表一个孤儿人群，其生物学介于儿科和成人疾病之间。他们经常被排除在pLGG试验之外，且AYA的靶向治疗数据非常有限。例如，2023年dabrafenib和trametinib与化疗的随机试验仅纳入17岁以下患者。selumetinib 2期试验中最老患者为21岁，tovorafenib 2期试验仅有9例15-25岁患者。一些试验现在有更宽的年龄截止；然而，AYA pLGG结局数据将继续显著落后于儿科数据。由于缺乏证据，许多患者基于可能不生物学或年龄合适的儿科证据接受治疗。尽管共享驱动改变，AYA中的pLGG可能具有与儿童不同的自然病程，并可能显示不同治疗反应。肿瘤不可知试验（如ROAR试验）为AYA提供了在试验中治疗并产生重要数据的另一个机会。不幸的是，存在系统障碍阻止入组试验，包括患者地理位置、分子检测可及性、医疗系统内年龄和生物学相关临床试验的可及性以及经济限制。AYA靶向治疗的有限数据也意味着该组毒性数据稀少，成人文献提示AYA可能在靶向治疗中表现不同副作用。例如，成人似乎特别有发生鳞状细胞癌和角化棘皮瘤继发于MAPK抑制的风险。此外，成人中预先存在的合并症（如心脏病）患病率较高，可导致不同毒性。除了毒性，AYA中LGG的独特社会心理影响（他们面临过渡到独立生活、父母身份和职业等挑战）也研究不足。对于寻求生育的人，不应使用靶向治疗，因为它们可能具有致畸效应。不幸的是，指导此类情况下患者管理的数据有限。尚不确定儿童中观察到的反弹pLGG生长的频率和程度是否在AYA中相似，因此评估这些患者停止治疗的风险具有挑战性。尽可能在临床试验背景下治疗AYA LGG对于在这个孤儿人群中实现循证进展至关重要。确保AYA能够获得基于肿瘤生物学而非仅年龄的多学科护理也很重要。例如，一个虚拟泛加拿大AYA中枢神经系统肿瘤委员会已显示 dramatically 增加推荐开始靶向治疗的AYA pLGG患者数量，而只有少数符合临床试验资格。

7. 未来方向

LGG靶向治疗的短期前瞻性数据是有希望的，且它们越来越多地被用作一线治疗和复发/进展时治疗。dabrafenib和trametinib联合已FDA批准用于BRAF p.V600E pLGG一线治疗，pan-RAF抑制剂tovorafenib已FDA批准用于复发/难治性BRAF改变pLGG，MEK抑制在MAPK改变pLGG中有强2期证据，IDH抑制剂vorasidenib已FDA批准用于IDH突变型LGG一线管理。尽管有这些进展，仍不清楚如何最佳地将靶向治疗整合到治疗方案中以改善LGG长期结局。明确的是，对于相当一部分pLGG患者（尤其是散发性pLGG），化疗长期不能实现疾病控制，且 morbidity 仍然很高。在此背景下，新兴证据表明靶向治疗可能为非NF1 pLGG提供优于化疗的疾病控制。虽然NF1相关pLGG在化疗下具有更优PFS，但许多患者仍经历视力 morbidity，可能受益于替代治疗。然而，化疗治疗时间有限且总体耐受良好。鉴于停药后反弹生长和进展的风险，靶向治疗越来越多地延长或无限期。在这个时间范围内，治疗负担上升。即使轻微毒性也可能影响生活质量，且长期治疗的毒性仍然未知。此外，长疗程治疗费用可能变得过高，且在中低收入国家治疗可能无法获得。虽然靶向治疗反应强劲，但尚不清楚相对于化疗更显著的肿瘤缩小是否对改善长期功能结局有实质贡献。治疗时机也可能重要——早期开始靶向治疗是否能减少患者长期 morbidity 如视力下降？此外，关于治疗中或治疗后何种定义为临床显著疾病进展存在持续辩论。例如，如果肿瘤经治疗显著缩小，从最低点相对较小的增加满足RAPNO影像学进展定义（>25%）可能不具有临床意义。相反，对于大肿瘤，<25%的进展可能对临床症状和神经功能产生深远影响。从管理角度，我们还不能可靠预测每个改变组内哪些肿瘤会对靶向治疗应答。此外，尚不清楚如何最佳停止或减停靶向治疗以最大化维持持久疾病控制的机会。这些治疗的反应通常很快，一旦实现反应，较低药物剂量可能足以维持。停药后再次治疗也可能相对于初始治疗产生不太显著的反应。针对BRAF p.V600E pLGG接受BRAF +/– MEK抑制治疗的减停方案目前正在研究中（NCT07110246）。必须系统评估长期治疗和减停，以理解如何最佳停止靶向治疗。相关生物标志物的识别应与这些研究结合，并可能允许个体化定制方案。此外，同类和不同类别靶向治疗之间的比较研究可能确定特定情况下的最有效药物。如前所述，联合治疗可能产生更深和更持久的反应。除了与其他靶向药物联合，MAPK抑制与化疗的联合目前正在前瞻性评估（NCT06381570，NCT04576117，NCT06666348）。也应继续探索pLGG的新型药物和非MAPK靶点。例如，近期一项研究表明BRAF融合伴侣KIAA1549本身对肿瘤发生至关重要，并具有独特的治疗脆弱性，强调在开发融合驱动肿瘤靶向治疗时需超越原癌基因。与pLGG靶向治疗一样，IDH抑制已转变IDH突变型胶质瘤的治疗格局；然而，这些药物对肿瘤自然病程的影响、如何最佳应用于临床以及其长期毒性仍存在显著不确定性。下一步包括解决这些不确定性、评估包括将IDH抑制与常规治疗和其他靶向/免疫治疗相结合的方案，以及开发其他新型药物。

8. 结论

总体而言，推进LGG管理需要协同的生物学和临床进展。从生物学角度，需要更深入了解LGG的异质性自然病程。这包括表征播散、衰老和转化的机制，并需要将视野扩展到肿瘤生物学之外，纳入宿主因素。更好地理解肿瘤/宿主生物学与治疗反应之间的相互作用也将允许个体化治疗方法。从临床研究角度，研究资格标准应关注肿瘤生物学而非患者年龄。全面表征长期功能结局对于理解治疗的真实影响至关重要，同时需持续定义临床有意义的反应和进展。在临床实践中，应尽可能鼓励临床试验入组。AYA患者应能获得来自具有管理特定肿瘤生物学专业知识人员的分子知情护理。确保公平获得护理也必须保持优先——改善药物可及性和开发成本效益治疗策略对于确保全球获得这些护理进展至关重要。分子时代已转变了我们对LGG的理解，并为新型疗法打开了大门。实现这些进展的全部潜力需要在从基础生物学到临床护理再到医疗可及性的全谱系中持续进步，目标是改善儿童、青少年和年轻成人LGG患者的长期功能结局。