《Cancers》：Somatostatin Analogues Do Not Improve Survival in Grade 3 Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms: A Registry-Based Analysis with Ki-67 Stratification
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背景/目的：生长抑素类似物（SSA）在3级（G3）神经内分泌肿瘤（NEN）中的疗效仍存争议，而登记数据库数据很少允许将NET G3与神经内分泌癌（NEC）进行正式区分。方法：研究人员分析了记录于一个国家神经内分泌肿瘤登记数据库（数据导出日期为2025年4月3日
背景/目的：生长抑素类似物（SSA）在3级（G3）神经内分泌肿瘤（NEN）中的疗效仍存争议，而登记数据库数据很少允许将NET G3与神经内分泌癌（NEC）进行正式区分。方法：研究人员分析了记录于一个国家神经内分泌肿瘤登记数据库（数据导出日期为2025年4月3日）中的519例G3胃肠胰（GEP）NEN患者（其中464例为原发性G3，55例为转化性G3）；支气管肺原发肿瘤被排除在外。以Ki-67 > 55%（作为时间依赖性指标输入）作为NEC的替代标志物。采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型比较结局，所有治疗措施及Ki-67 > 55%指标均作为时间依赖性协变量输入。结果：在410例可分类Ki-67值的患者中，256例（62.4%）曾出现过Ki-67 > 55%。Ki-67 > 55%与较差的无进展生存期（PFS；HR 1.40，95% CI 1.06–1.84；p = 0.016）和总生存期（OS；HR 1.65，95% CI 1.15–2.37；p = 0.006）相关。SSA的使用与PFS（HR 1.32，95% CI 0.85–2.04；p = 0.215）或OS（HR 0.91，95% CI 0.54–1.56；p = 0.744）均无显著相关性。在校正Ki-67后，转化性G3与较差的OS相关（HR 1.60，95% CI 1.02–2.51；p = 0.040）。结论：在G3 GEP-NEN中，SSA治疗与生存改善无关。由于这是一项观察性分析，易受适应证混杂影响，这些估计值并不能证明SSA缺乏生物学疗效。Ki-67阈值为55%识别出一个预后不同的亚组，并解释了为何转化性G3看似惰性：校正后，它与更差的总生存期相关。这一发现基于55例患者和29例死亡事件，属于假设生成性质。
论文解读：生长抑素类似物在3级胃肠胰神经内分泌肿瘤中的疗效评估——基于瑞士登记数据库的回顾性分析
一、研究背景与问题提出
神经内分泌肿瘤（NEN）是一类异质性显著的肿瘤，其生物学行为与治疗反应差异巨大。2017/2019年世界卫生组织（WHO）分类标准引入了一项重要革新，将高级别（G3）NEN进一步区分为两个截然不同的生物学实体：高分化神经内分泌肿瘤3级（NET G3）和低分化神经内分泌癌（NEC）。然而，在实际临床实践中，尤其是在跨越多个分类时代的登记数据库资料中，由于缺乏对原始病理材料的集中形态学复核，这一关键区分往往无法实现。因此，如何利用现有数据有效区分这两种预后和治疗反应迥异的亚群，成为亟待解决的科学问题。
与此同时，生长抑素类似物（SSA）是低级别（G1/G2）NET的标准治疗药物，兼具抗分泌和抗增殖作用。但在G3 NEN中的应用一直存在争议。特别是对于从既往低级别转化而来的G3 NET（即转化性G3），由于其可能保留了类似低级别肿瘤的生长抑素受体（SSTR）表达，临床上常倾向于继续使用SSA。然而，这种做法是否能为患者带来生存获益，尚缺乏高质量证据的支持。当前欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）指南仅推荐SSA用于功能性NET G3且Ki-67相对较低（<55%）的患者，不支持将其作为非功能性高级别肿瘤的单药抗增殖治疗。因此，本研究旨在利用大型真实世界登记数据库，系统评估SSA在G3胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NEN）中的应用价值，并探索Ki-67阈值作为NET G3/NEC区分替代指标的可行性。
二、研究方法概述
本研究的数据来源于瑞士国家神经内分泌肿瘤登记数据库（SwissNET），数据提取时间为2025年4月3日。研究对象为数据库中所有被分类为G3（Ki-67 > 20%和/或核分裂计数 > 20/10 HPF）的GEP-NEN患者，共计519例。由于NET G3分类不适用于支气管肺NEN，排除了36例肺原发肿瘤患者。研究基线定义为肿瘤首次被分类为G3的日期。患者被分为两组：原发性G3组（464例）和转化性G3组（55例，即既往曾被分类为G1或G2）。
关键技术方法包括：1）Ki-67分层法：由于无法进行集中形态学复核，研究人员预先设定Ki-67 > 55%作为NEC的替代标志物，并将此指标作为时间依赖性协变量纳入模型。这一阈值源自NORDIC NEC队列，被认为是区分高级别疾病内治疗反应和生存的最佳截断值。2）时间依赖性协变量建模：为避免不朽时间偏倚，SSA使用、化疗、分子靶向治疗以及Ki-67 > 55%状态均被编码为随时间变化的二元指标。手术、消融治疗和肽受体放射性核素治疗（PRRT）的累计次数也作为时间依赖性有序变量处理。3）多变量Cox比例风险模型：用于评估SSA治疗与生存结局（无进展生存期PFS和总生存期OS）之间的关联，并校正年龄、性别、既往G1/G2状态及伴随治疗等混杂因素。4）敏感性分析与交互作用检验：预设了排除基线前已开始SSA治疗患者的敏感性分析，以及按原发部位、转化状态和Ki-67类别进行的亚组交互作用分析。
三、研究结果
3.1 患者特征
共纳入519例G3 GEP-NEN患者，其中原发性G3占89.4%，转化性G3占10.6%。与原发性G3相比，转化性G3患者在诊断时更年轻（中位年龄61.1岁 vs. 69.3岁），基线Ki-67指数更低（中位34.5% vs. 70.0%），胰腺原发（49.1% vs. 21.3%）和回肠/空肠原发（12.7% vs. 3.9%）的比例更高，功能性肿瘤更多见（10.9% vs. 4.1%），且SSA治疗率显著更高（49.1% vs. 9.7%）。这些差异均有统计学意义。
3.2 SSA治疗患者的特征
共有72例（13.9%）患者在病程中接受了SSA治疗。与未接受SSA治疗的患者相比，SSA治疗组患者更年轻，胰腺原发和功能性肿瘤比例更高，基线肿瘤更大，Ki-67指数更低，且既往有G1/G2分级史的比例更高。值得注意的是，31.9%的SSA治疗患者是在首次诊断为G3之前就已开始用药，这一现象在转化性G3组中尤为突出（63.0% vs. 13.3%）。
3.3 按Ki-67类别分组的特征
在410例具有可分类Ki-67值的患者中，62.4%曾至少有一次Ki-67 > 55%（NEC样组），37.6%从未超过该阈值（NET G3样组）。NEC样组患者年龄更大，男性更多，胰腺原发比例更低，既往G1/G2分级史更少，且接受SSA治疗的比例也更低。与有可分类Ki-67值的患者相比，109例无可用Ki-67值的患者年龄更大，胰腺原发比例更低，转化性G3比例更低。
3.4 生存结局
单变量分析：在整个队列中，60.5%的患者出现疾病进展、复发或死亡，36.8%死亡。尽管转化性G3组和SSA治疗组的事件发生比例更高，但log-rank检验显示，原发性与转化性G3之间（PFS p=0.546；OS p=0.182）、SSA治疗组与未治疗组之间（PFS p=0.834；OS p=0.226）的生存曲线均无显著差异。而按Ki-67类别（NET G3样 vs. NEC样）分组时，NEC样状态与更短的PFS（p=0.009）和OS（p=0.002）显著相关。
多变量分析：在不包含Ki-67指标的基础模型中，SSA使用与PFS（HR 1.46，p=0.060）或OS（HR 0.98，p=0.945）均无显著关联。在包含时间依赖性Ki-67 > 55%指标的主模型中（n=410）：1）Ki-67 > 55%是独立的不良预后因素，与更差的PFS（HR 1.40，p=0.016）和OS（HR 1.65，p=0.006）显著相关。2）SSA使用仍然与PFS（HR 1.32，p=0.215）和OS（HR 0.91，p=0.744）无显著关联。3）在校正Ki-67后，转化性G3与更差的OS相关（HR 1.60，p=0.040），但与PFS无关（HR 1.11，p=0.609）。4）化疗与更好的OS相关（HR 0.47，p=0.005），且此关联在原发部位、转化状态和Ki-67类别各亚组中一致。5）更高的手术累计次数与更好的PFS和OS相关，分子靶向治疗与更好的PFS相关。
敏感性分析排除基线前已开始SSA治疗的23例患者后，结果保持一致。亚组交互作用分析显示，在基线前从未有过Ki-67 > 55%记录的患者中，SSA使用与更差的PFS相关（HR 2.12，交互作用p=0.010），但研究人员指出鉴于多重检验和样本量限制，此发现仅为假设生成性质。
四、讨论与结论
讨论总结：本研究通过对瑞士国家登记数据库中519例G3 GEP-NEN患者的分析，系统回答了SSA在G3疾病中的疗效问题，并验证了Ki-67阈值55%作为NET G3/NEC区分替代指标的实用性。研究结果表明，SSA使用在任何模型中均未与改善的PFS或OS相关联。这一阴性结果挑战了临床上仅凭患者既往G1/G2病史就经验性延续SSA治疗的做法。重要的是，研究发现转化性G3在未经校正时看似惰性，但一旦纳入反映肿瘤增殖活性的Ki-67指标后，其实际预后反而更差（OS HR 1.60）。这提示转化性G3的“良好印象”是由其较低的增殖指数造成的假象，而非转化本身意味着良性病程，其潜在的生物学机制可能与TP53/RB1突变的获得、既往多线治疗后有效方案减少、胰腺原发比例高以及进展过程中SSTR表达丢失有关。
研究优势在于样本量大、数据收集全面，并采用了严谨的时间依赖性统计方法以避免常见偏倚。局限性主要包括：1）Ki-67阈值55%仅是形态学鉴定的替代指标，存在错分风险（如部分低增殖NEC被归入NET G3样组），但这种错分会衰减而非夸大组间差异；2）观察性设计固有的选择偏倚和适应证混杂，尽管通过时间依赖性建模和多变量校正进行了控制，但仍可能存在残留混杂（如体能状态、肿瘤负荷、SSTR表达状态等未记录因素）；3）缺乏中心病理复核和标准化SSTR表达评估；4）治疗模式异质性强，转化性G3组样本量有限（55例），导致相关估计不够精确。
结论翻译：在这项基于登记数据库的、针对519例G3胃肠胰神经内分泌肿瘤患者的分析中，生长抑素类似物治疗在任何模型中均未与改善的无进展生存期或总生存期相关联，其点估计值最可能的解释是指征混杂所致。由于研究为观察性设计，这些估计值反映了观察性关联，并不能证明SSA缺乏生物学疗效；无法排除由未测量因素（包括体能状态、肿瘤负荷和生长抑素受体状态）导致的残留混杂。有记录的Ki-67 > 55%识别出了一个预后不同的亚组，并为横跨多个分类时代的数据提供了NET G3/NEC区分的实用替代指标。在校正Ki-67后，转化性G3与更差的总生存期相关，这与认为此类肿瘤保留更有利生物学行为的假设相悖；鉴于该亚组规模较小，此发现有待证实。G3疾病中的SSA治疗决策应基于功能性症状、生长抑素受体状态和个体临床情况，而非既往的G1/G2病史。需要开展前瞻性、生物标志物驱动的研究，以进一步阐明SSA及其他治疗手段在这一异质性人群中的作用。
