《Biomedicines》：MTHFR C677T and Brain MRI Patterns Across Cognitive and Vascular Disorders: A Systematic Review
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背景：血浆同型半胱氨酸升高源于一碳代谢受损，与脑微血管损伤及神经退行性变有关。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T多态性是同型半胱氨酸浓度最常见的遗传决定因素，但其是否在大脑留下可测量的结构印记仍未明确。研究人员综合分析了阿尔茨海默病（AD）、轻度认知
背景：血浆同型半胱氨酸升高源于一碳代谢受损，与脑微血管损伤及神经退行性变有关。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T多态性是同型半胱氨酸浓度最常见的遗传决定因素，但其是否在大脑留下可测量的结构印记仍未明确。研究人员综合分析了阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍（MCI）及血管性认知障碍中的基因型分层结构MRI发现。方法：检索PubMed、Europe PMC、OpenAlex和Semantic Scholar四个数据库，截止2026年9月20日。纳入符合条件的研究为在临床确诊认知障碍成人中报告C677T分层结构MRI结局的研究。采用改编版纽卡斯尔-渥太华量表评估质量，并采用探索性随机效应Meta分析补充叙述性综合。结果：共纳入13项研究（3880名参与者，部分队列重叠）。TT纯合子中中重度白质病变的发生率略高，各研究间一致，杂合子未见一致性增加。区域体积结果不一致且主要限于单一队列，而全脑萎缩率、海马及内侧颞叶测量、腔隙、微出血和弥散指标均未显示仅基因型相关的关联。所有测量同型半胱氨酸的研究中，T等位基因携带者同型半胱氨酸水平均较高。结论：证据更支持MTHFR C677T与血管性白质损伤存在适度关联，而非可重复的神经退行性影像表型，且不支持基因型指导的临床决策。纵向、具有生物标志物特征的队列、协调的影像、充分效力的基因型组以及测量的营养状况是主要优先事项。
1. Introduction
认知障碍在老年期常见，阿尔茨海默病（AD）与脑血管病常混合存在，脑小血管病（CSVD）是血管认知障碍的主要底物。结构磁共振成像（MRI）可提供组织水平标志物：海马、内侧颞叶和顶枕皮质萎缩反映AD型神经退行，而白质高信号（WMHs）、腔隙和脑微出血是CSVD的标准化影像特征。亚甲基四氢叶酸还原酶基因（MTHFR）C677T多态性（rs1801133；Ala222Val）导致酶活性降低，T等位基因携带者尤其TT纯合子血浆总同型半胱氨酸升高，该效应在叶酸或维生素B12缺乏时放大。同型半胱氨酸具有兴奋毒性、促氧化和促血栓作用，可损伤脑微血管。现有遗传关联研究多为疾病易感性，缺乏对已患病人群中基因型分层结构影像证据的系统综合。本综述旨在综合AD、MCI和血管认知障碍中C677T与结构MRI改变的关系，区分神经退行性表型与血管性表型。
2. Materials and Methods
2.1. Review Design and Reporting
本综述以叙述性综合作为主要分析，因纳入研究在影像测量、遗传模型和协变量方面高度异质。对每项纳入研究进行结构化质量评价，并在至少三项研究报告可比较的未调整基因型分层数据时进行探索性随机效应Meta分析。报告遵循PRISMA 2020声明和SWiM指南，遗传数据项参考STREGA报告建议。方案事先注册于OSF。
2.2. Eligibility Criteria
纳入设计为原发性观察性研究（横断面、病例对照、队列）或前瞻性队列/随机试验的二次分析，且报告了基因型分层影像分析。对象为AD痴呆、MCI或遗忘型MCI、血管性痴呆（VaD）或血管认知障碍、症状性CSVD成人。需报告C677T基因分型和至少一种结构MRI结局（区域或全脑体积、皮质形态学、海马或内侧颞叶测量、白质高信号或病变、腔隙、微出血、弥散指标）。排除无认知障碍的影像定义人群、纯生化或功能影像、以及无C677T特异性影像对比的多基因或孟德尔随机化分析。
2.3. Information Sources and Search Strategy
检索PubMed、Europe PMC、OpenAlex和Semantic Scholar四个来源，截止2026年9月20日。检索策略结合基因块（MTHFR、C677T、rs1801133、A1298C、rs1801131）、临床块（痴呆、AD、认知障碍、CSVD等）和影像块（MRI、萎缩、白质病变等）。对每项纳入报告进行前向引文检索。未检索Embase、Web of Science、Scopus及中文数据库（CNKI、万方、SinoMed）是主要局限，但前向引文检索和参考文献检查未发现额外符合条件研究。
2.4. Selection Process
记录去重后采用确定性、基于规则的自动分诊排除明显不合格记录（综述、动物研究、无影像或无认知概念等），并由审查员检查所有自动化排除记录的标题以防过度排除。剩余记录由单一审查员进行标题和摘要筛选，潜在纳入报告全文评估。未进行独立双人筛选是局限性，但敏感检索和引文检索减轻了影响。
2.5. Data Collection and Data Items
从全文、表格、图和补充文件中提取结构化数据，包括国家与设置、设计、诊断标准、样本量、基因型计数、年龄、性别、基因分型方法、遗传模型、MRI场强与序列、影像分析方法、结构结局、协变量、同型半胱氨酸和叶酸测量、随访信息。重叠队列在队列层面链接，ADNI两项分析不视为独立复制。未提供的基因型特异性统计标记为未报告，不进行插值。
2.6. Quality Appraisal
采用改编版纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评价质量，共9个条目：4项选择（采样框架；≥100名基因分型和扫描参与者且≥20名TT纯合子；验证性基因分型检测和质控；既定诊断标准）、2项可比性（年龄性别纳入分析；额外混杂如教育、APOE、血管危险因素或同型半胱氨酸纳入）、3项结局（盲法评定或自动影像分析；多重比较控制或预设主要对比；完整基因型特异性报告）。总分7-9低风险，4-6中风险，0-3高风险。
2.7. Synthesis Methods
结果按临床人群和结构结局域分组，区分基因型主效应与交互、中介、纵向发现。探索性随机效应Meta分析仅在至少三项研究报告可比较的未调整基因型分层数据时进行，使用DerSimonian-Laird估计量，异质性用Cochran's Q和I
2量化。汇总估计为未调整，视为描述性总结而非确认性检验。
3. Results
3.1. Study Selection
检索获得3138条记录，去重后经规则分诊排除2594条，156条进入标题/摘要筛选，排除137条，19篇全文评估，6篇因人群不符合、暴露非C677T特异性、无基因型分层结构MRI等原因排除，最终纳入13篇报告。前向引文检索和参考文献检查未增加额外符合条件报告。
3.2. Study Characteristics
13项研究共3880名参与者（部分队列重叠）。5项研究针对AD，3项针对MCI，3项针对症状性CSVD，2项针对混合认知障碍队列。9项在东亚开展，2项在欧洲，2项在美国。基因型和MRI样本量60-819，TT纯合子数6-141。T等位基因频率25%-43%。11项为横断面影像，2项为纵向。
3.3. Genotyping, Imaging Methods, and Homocysteine by Genotype
遗传模型包括显性对比（4项）、隐性对比（2项）、加性等位基因剂量模型（2项）和三基因型比较（5项）。结构MRI以视觉白质量表为主（7项），体积分析4项，全脑萎缩率1项，海马亚区分割1项，弥散张量成像1项。协变量校正范围从无到多变量。所有报告基因型特异性同型半胱氨酸的研究均显示T等位基因携带者尤其TT纯合子血浆浓度更高，TT均值/中位数11.7-24.1 μmol/L。
3.4. Structural MRI Findings by Population and Outcome
在MCI中，ADNI分析报告T等位基因与侧脑室周围额顶白质体积缺失及12个月区域白质萎缩加速相关，但与WMH体积无关联；VITACOG试验未发现全脑萎缩率基因型主效应或基因型-治疗交互。在AD中，台湾队列T携带者后扣带回种子体积较小，但弥散指标和多数种子区域无差异；Changsha亚队列T等位基因与较高Fazekas等级相关；韩国队列未发现WMH、内侧颞叶萎缩、皮质萎缩或微出血的基因型关联；海马亚区体积无基因型主效应，仅低叶酸/T携带者联合层出现差异；诊断校正的ADNI分析中T等位基因与多个皮质区域体积降低相关。在症状性CSVD中，Fuan队列TT纯合子较CC的WMH优势比升高，有等位基因剂量趋势，微出血和腔隙无差异；Guangzhou队列ARWMC等级分布与基因型相关，腔隙无关联；塞尔维亚系列TT与融合性白质改变无显著关联。
3.5. Pooled Analyses
中重度白质病变（Fazekas或ARWMC 2-3级）的Meta分析显示，隐性模型（TT与C-等位基因携带者比较）下TT纯合子优势比升高且无异质性；显性模型异质性高且不显著。同型半胱氨酸Meta分析（6项）显示T携带者较CC高约3 μmol/L，TT纯合子高约5 μmol/L，差异在中国队列中最大。
3.6. Evidence Map and Methodological Quality
证据图显示阳性基因型关联集中在区域体积（ADNI相关队列）和视觉白质病变等级（中国AD和CSVD队列）；海马、内侧颞叶、全脑萎缩率、腔隙、微出血和弥散指标均为阴性或仅存在于交互/亚组。同型半胱氨酸列在所有测量研究中均阳性。质量评价：4项低风险、8项中风险、1项高风险。常见缺陷为TT亚组小（5项<20，3项未报告TT数）、基因型-影像分析未校正年龄性别（3项）、报告不完整（7项）、未控制多重比较（7项）。
4. Discussion
本综述显示MTHFR C677T具有一致的生化足迹（同型半胱氨酸升高）但不一致的结构足迹。白质病变是唯一可重复信号，TT纯合子未调整中重度病变优势比约1.7，但该效应主要在纯合子中显现，且阳性发现集中于中国队列；区域体积关联仅见于重叠的ADNI分析以及单一队列的种子水平发现。现有证据不支持C677T作为AD或VaD的神经退行性影像标志物，也不支持基因型指导的临床决策。解释白质发现需谨慎：未调整混杂、小基因型组、陈旧研究标准均限制因果推断。未来优先事项包括纵向多模态MRI、生物标志物定义的AD队列、标准化影像流程（定量WMH体积替代视觉分级）、充分效力的基因型组（尤其隐性模型和基因-营养交互）、完整基因型特异性报告，以及个体参与者数据合成。
5. Conclusions
在AD、MCI和血管认知障碍人群中，MTHFR C677T多态性与血浆同型半胱氨酸升高稳定关联，但与结构脑异常关联不一致。证据更支持该变异与血管性白质损伤（集中于TT纯合子）存在适度关联，而非可重复的神经退行性影像表型。所有三项阳性白质病变发现均来自中国队列，区域体积关联主要限于同一队列的重叠分析。当前证据不支持常规MTHFR基因型检测用于解释个体影像异常、鉴别AD型与血管性贡献或选择维生素治疗。建立临床实用性需要纵向、生物标志物特征明确的队列，协调的定量影像测量，足够大的基因型组，完整的基因型分层报告，以及能够分离基因型与同型半胱氨酸、营养状况、血管风险和祖先贡献的个体参与者数据分析。
