《Diagnostics》：Prospective External Validation of the HFA-ICOS Baseline Cardiovascular Risk Classification in Women with Breast Cancer Receiving Anthracycline-Containing Therapy in a Central Asian Cohort
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背景/目的： HFA-ICOS基线心血管风险分层系统旨在标准化潜在心脏毒性癌症治疗前的风险分层，但其在不同人群中的外部验证性能尚未被充分表征。研究人员在中亚地区接受蒽环类药物治疗的乳腺癌女性中前瞻性评估了该分层系统的性能。方法： 本项前瞻性单中心
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背景/目的： HFA-ICOS基线心血管风险分层系统旨在标准化潜在心脏毒性癌症治疗前的风险分层，但其在不同人群中的外部验证性能尚未被充分表征。研究人员在中亚地区接受蒽环类药物治疗的乳腺癌女性中前瞻性评估了该分层系统的性能。方法： 本项前瞻性单中心外部验证研究使用了PREDICATE队列（ISRCTN12628444）的数据。参与者在治疗前及结局判定前，根据HFA-ICOS分层系统被划分为低、中、高或极高心血管风险类别；由于高和极高风险类别例数较少，分析时将两者合并。参与者接受了系列心血管监测，包括超声心动图评估左心室射血分数（LVEF）和整体纵向应变（GLS），以及系列心脏生物标志物检测。主要结局为癌症治疗相关心功能不全（CTRCD），依据2022年ESC心脏肿瘤学标准定义。结果： 分析共纳入108名参与者。43/108名参与者（39.8%）发生CTRCD。发生CTRCD的参与者比例从低风险组的30.0%递增至中风险组的47.5%和高/极高风险组的75.0%（p = 0.026）。Kaplan–Meier分析显示不同HFA-ICOS风险类别间CTRCD无事件生存存在显著分离（log-rank χ2 = 10.12；p = 0.006）。与低风险组相比，中风险组的CTRCD风险比（HR）为2.16（95%置信区间[CI]，1.13–4.13），高/极高风险组为3.59（95% CI，1.42–9.11）。判别能力中等（曲线下面积[AUC]，0.630；95% CI，0.530–0.724）。结论： HFA-ICOS分层系统在CTRCD风险中显示出明确的等级梯度及显著的时间-事件分离，但在个体患者水平上判别能力有限。该系统可用于指导初始风险分层，但应辅以纵向心血管监测，而非作为独立预测工具使用。
论文解读文章
一、研究背景与问题提出
蒽环类药物仍是乳腺癌新辅助和辅助治疗的基石，但其使用伴随癌症治疗相关心功能不全（CTRCD）的风险。早期心肌损伤往往临床隐匿，但可能进展并影响抗肿瘤治疗及长期心血管结局。因此，治疗前识别心血管高风险患者对于指导风险适应性监测和优化可调控的心血管危险因素至关重要。
欧洲心脏病学会（ESC）心力衰竭协会（HFA）与国际心脏肿瘤学会（ICOS）合作开发了HFA-ICOS基线心血管风险评估工具，在潜在心脏毒性治疗前将患者分为低、中、高或极高风险四类，并被纳入2022年ESC心脏肿瘤学指南。然而，该工具在不同人群中的外部验证性能存在差异：在近期荟萃分析中，多数验证研究针对接受HER2靶向治疗的患者，判别能力中等（合并C统计量0.60），且风险被系统性低估；在蒽环类药物治疗队列中，CTRCD发生率通常随HFA-ICOS风险类别递增，但判别能力从CARDIOTOX注册研究的较强到日本AIC注册研究及多个小型乳腺癌队列的较弱不等。
风险分类的性能可能部分取决于其适用人群的病例构成和临床环境。中亚地区心血管疾病负担高，动脉高血压和糖尿病等心脏代谢危险因素贡献显著，而这些因素均被纳入HFA-ICOS评估。哈萨克斯坦乳腺癌确诊平均年龄相对较年轻（约56岁），年龄也是HFA-ICOS工具的明确组成部分，可能进一步影响基线风险分类。同时，心脏肿瘤学服务和监测路径的差异可能影响CTRCD被识别的时间和一致性。这些基线风险谱和结局判定的差异支持在该地区进行前瞻性验证，而非直接假定既往研究人群的结果可转移。
二、研究设计与主要结论
研究人员利用PREDICATE队列（ISRCTN12628444）的前瞻性纵向数据，在哈萨克斯坦接受蒽环类药物治疗的乳腺癌女性中评估了前瞻性分配的HFA-ICOS基线心血管风险类别的外部性能，包括CTRCD发生的等级梯度、不同基线风险类别间首次CTRCD发生时间的差异以及整体判别能力。
研究结果显示：CTRCD发生率从低风险组的30.0%递增至中风险组的47.5%和高/极高风险组的75.0%（p = 0.026）；Kaplan–Meier分析显示不同风险类别间CTRCD无事件生存显著分离（log-rank χ2 = 10.12；p = 0.006）；与低风险组相比，中风险组HR为2.16（95% CI 1.13–4.13），高/极高风险组HR为3.59（95% CI 1.42–9.11）；但整体判别能力中等（AUC 0.630，95% CI 0.530–0.724）。
研究结论认为，HFA-ICOS分层系统在CTRCD风险中显示出明确的等级梯度和显著的时间-事件分离，但个体水平判别能力有限。该工具可作为初始风险分层框架确定风险适应性监测强度，而非独立预测个体心脏毒性风险，基线分类应辅以蒽环类药物治疗全程的纵向超声心动图和生物标志物监测。
三、主要关键技术方法
本研究为前瞻性单中心外部验证分析，数据来自PREDICATE队列，该队列在哈萨克斯坦阿克托别市Marat Ospanov西哈萨克斯坦医科大学医学中心开展。2021年9月至2022年8月连续纳入组织学确诊、拟接受蒽环类和/或HER2靶向治疗的新辅助或辅助治疗的乳腺癌女性，本次分析限定于接受蒽环类化疗（伴或不伴HER2靶向治疗）的参与者。基线HFA-ICOS风险分类在治疗开始前前瞻性分配，未进行重新校准或修改。心血管监测包括系列超声心动图评估LVEF和二维斑点追踪GLS，以及系列心脏肌钙蛋白I（cTnI）和B型利钠肽（BNP）检测。CTRCD依据2022年ESC标准判定，涵盖LVEF变化、GLS变化、心脏生物标志物和临床心衰状态。统计方法包括Kaplan–Meier生存分析、log-rank检验、Cox比例风险回归及ROC曲线分析（AUC经5000次bootstrap重采样估计）。
四、研究结果
4.1 研究人群与基线特征
PREDICATE队列共纳入128名乳腺癌女性，120名完成原始纵向研究方案，最终108名接受蒽环类药物治疗的参与者纳入本次验证分析。基线HFA-ICOS分类中，60名（55.6%）为低风险，40名（37.0%）为中风险，8名（7.4%）为高/极高风险。高风险类别参与者年龄更大、心血管合并症负担更重。中位LVEF从低风险组的61.0%递减至高/极高风险组的57.0%（p < 0.001），中位GLS从?18.6%递减至?16.7%（p = 0.002）。所有参与者均接受含多柔比星的蒽环类治疗，中位累积多柔比星暴露量为237.6 mg/m2。基线ACEI/ARB使用比例从低风险组的21.7%递增至高/极高风险组的100.0%。
4.2 CTRCD发生与时机
整个前瞻观察期间，43/108名参与者（39.8%）发生至少一次CTRCD事件，中位首次事件时间为361天。CTRCD发生率从低风险组的30.0%递增至中风险组的47.5%和高/极高风险组的75.0%（p = 0.026）。79.1%的首次事件在蒽环类治疗期间或治疗完成评估时记录，86.0%为轻度无症状CTRCD，14.0%为中度无症状CTRCD，未记录重度无症状或有症状事件。
4.3 首次CTRCD时间
中位随访1015天。Kaplan–Meier分析显示不同HFA-ICOS风险类别间CTRCD无事件生存曲线显著分离（log-rank χ2 = 10.12，p = 0.006），低风险组无事件生存概率最高，高/极高风险组最低。
4.4 Cox比例风险分析
与低风险组相比，中风险组首次CTRCD风险比为2.16（95% CI 1.13–4.13；p = 0.020），高/极高风险组为3.59（95% CI 1.42–9.11；p = 0.007）。调整基线ACEI/ARB和/或β受体阻滞剂使用、累积多柔比星剂量及左侧胸部放疗后，风险梯度方向保持一致（HR分别为1.66和2.69），但不再具有统计学显著性。
4.5 判别能力
将HFA-ICOS类别作为有序预测因子进行ROC分析，AUC为0.630（bootstrap 95% CI 0.530–0.724），表明判别能力中等。
五、讨论与结论
讨论部分指出，观察到的等级风险梯度与HFA-ICOS作为基线临床风险分层工具的设计初衷一致，而中等判别能力部分反映了蒽环类心脏毒性的多因素本质——CTRCD的发生受治疗强度、个体易感性和治疗期间动态心肌变化影响，这些无法被基线评估完全捕捉。高/极高风险类别仅占7.4%，且无参与者基线LVEF < 50%，可能主要归因于参与者相对年轻（中位56岁），与哈萨克斯坦乳腺癌患者特征一致。高/极高风险组中位GLS为?16.7%，接近HFA-PEFF标准中HFpEF的?16%阈值，提示部分参与者存在基线心肌功能储备降低。未观察到重度无症状或有症状事件，可能与多参数监测使79.1%的事件在治疗期间被早期发现并启动心脏保护治疗、参与者较年轻、基线LVEF保留及累积蒽环类剂量适中有关。与既往验证研究比较，CARDIOTOX注册研究（1066例）报告AUC为0.78，日本AIC注册研究（339例）AUC为0.599，Cardinale等研究AUC为0.71–0.76，本队列较高的绝对CTRCD发生率可能部分归因于结局定义和监测强度的差异——既往研究主要依赖LVEF下降定义心脏毒性，而ESC多参数定义纳入GLS和心脏生物标志物，结合方案驱动的监测可更早发现亚临床心肌损伤。
研究结论：在本项前瞻性外部验证中，HFA-ICOS分层系统在基线风险类别间显示出递增的CTRCD发生率和显著的时间-事件分离，但整体判别能力中等（AUC 0.630）。这些发现支持HFA-ICOS作为确定风险适应性监测强度的初始框架，而非独立预测个体心脏毒性风险的工具，基线分类应辅以蒽环类药物治疗全程的纵向超声心动图和生物标志物监测。未来需要在更大规模多中心队列中进一步评估，包括时间依赖性判别能力和HFA-ICOS指导的监测策略的临床效用。
