《Materials》：Hazardous Chemicals Associated with Plastics and Plastic Waste: Environmental Occurrence and Toxicity of TCDD, DEHP, BPA, and Acrylonitrile
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塑料增塑剂、塑料材料降解产物及塑料生产所用添加剂等合成化学品，对人类健康与自然环境构成显著威胁。2,3,7,8-四氯二苯并对二噁英（TCDD）、邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）、双酚A（BPA）和丙烯腈（ACN）等危险化合物普遍存在于土壤和水体等环境
塑料增塑剂、塑料材料降解产物及塑料生产所用添加剂等合成化学品，对人类健康与自然环境构成显著威胁。2,3,7,8-四氯二苯并对二噁英（TCDD）、邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）、双酚A（BPA）和丙烯腈（ACN）等危险化合物普遍存在于土壤和水体等环境介质中。本综述综合了上述四种化合物的环境赋存特征及其多器官毒性，旨在将TCDD、DEHP、BPA和ACN的赋存与毒性数据整合为统一论述，并识别早期危害生物标志物及监管缺口。研究人员在Google Scholar、ScienceDirect、Scopus、Web of Science和PubMed中进行了主要涵盖2000至2024年的结构化文献检索，优先纳入体内和体外实验研究，并辅以政府及机构报告。分析表明，四种化合物均通过以氧化应激和线粒体功能障碍为核心的汇聚性机制发挥作用，经由化合物特异性信号通路介导；在环境相关浓度下， adverse effects 涉及细胞毒性、神经毒性、心脏毒性、生殖毒性和免疫毒性等终点，部分生殖效应可跨代传递。热休克蛋白47（HSP47）和热休克蛋白70（HSP70）可作为细胞应激的早期生物标志物。尽管法规已显著降低了部分暴露水平，但慢性低剂量风险仍被低估，亟需协调统一的限值标准、替代品的上市前筛查及源头控制措施。
主体内容总结
1. 引言
塑料增塑剂、塑料降解产物及添加剂等合成化学品通过垃圾填埋场渗滤进入土壤和地下水、城市及工业径流污染地表水、以及生产使用处置过程中的大气释放等途径进入环境。全球塑料产量在2024年已达4.309亿吨，自大规模生产以来累计产量约83亿吨；截至2015年，塑料废物中约9%被回收、12%被焚烧、79%在填埋场或自然环境中累积。预计到2060年塑料使用量将从2019年的4.6亿吨增至12.31亿吨，塑料废物同步增长，环境泄漏量将翻倍至每年4400万吨。TCDD并非有意用作塑料制造原料或添加剂，而是在废物焚烧及含氯材料处理等工业热过程中无意形成的副产物；DEHP作为聚氯乙烯（PVC）产品中的增塑剂，可通过浸出导致经口、吸入和皮肤接触暴露；BPA存在于聚碳酸酯塑料、环氧树脂和热敏纸中，具有激素模拟效应；ACN用于塑料、合成纤维和橡胶生产，制造和处置过程中污染环境。四种化合物代表了与塑料相关的不同类别危险物质，其环境归趋和毒性机制各异。鉴于这些物质的持久性、生物累积和食物链生物放大能力，即使短暂暴露也可能产生显著的累积影响。儿童、孕妇和原住民等脆弱群体可能因更高暴露水平或更高敏感性而尤其易受影响。
2. 方法论
研究人员从Google Scholar、ScienceDirect、Scopus、Web of Science和PubMed等国际数据库检索科学文献，纳入全文原创研究论文、综述、体内和体外研究以及政府与机构报告。毒理学文献主要涵盖2000至2024年，但在合理情况下也纳入更早研究，特别是涉及橙剂相关TCDD暴露或20世纪80至90年代土壤、水和沉积物长期环境监测的研究。检索式采用化合物特异性和毒性相关关键词组合，优先采用动物模型和细胞系统的实验研究作为机制毒理学的核心证据基础，并纳入政府监管报告中的环境数据以提供暴露来源和分布背景。收集数据按四种化合物分类，先分为环境来源与赋存信息及毒理学效应信息，再按细胞毒性、神经毒性、心脏毒性、生殖毒性和免疫毒性等主要毒性类型分组，热休克蛋白和致癌机制相关研究单独考虑。
3. 结果与讨论
3.1 环境中的来源与赋存
TCDD是工业过程（焚烧、金属生产、纸浆漂白）的副产物，在越南战争期间约8000万升含TCDD的橙剂被喷洒用于落叶。TCDD对生物降解高度抵抗，在土壤中半衰期从不足一年到十二年不等。边和空军基地土壤中检测到高达1,164,699 pg/g的二噁英浓度；越南战争结束五十多年后，A-So空军基地表土仍呈现升高的TCDD水平。俄罗斯乌法市河流中PCDD常规水平为0.13–0.20 ng/L，紧急情况下可超过允许水平（0.02 ng/L）十至一百倍。越南退伍军人高暴露组血清TCDD平均浓度为18–617.8 ppt，而背景组为5.8 ppt。
DEHP在PVC中含量为10–40%，全球产量2004年约200万公吨。地表水中DEHP浓度从不可检测到97.8 mg/L，地下水中从不可检测到5.661 mg/L。土壤浓度范围为1–264 mg/kg干重，工业区附近水平升高。加拿大健康调查数据显示，加拿大人尿液中DEHP浓度从2007–2009年的42 μg/L降至2018–2019年的9.5 μg/L。全球DEHP暴露水平从2000年前的4.40 μg/kg体重/天降至2015–2017年的2.23 μg/kg体重/天。欧盟1999年禁止DEHP用于玩具导致儿童暴露急剧下降，但美国和台湾地区因产品使用寿命长而对法规响应滞后。
BPA全球年产量超过380万吨，同时约100吨释放到环境中。BPA暴露主要通过食品消费发生，酯键在高温和低pH环境下水解更快。中国21个省份城市地区BPA水平约166.0 ng/g，印度金奈城市点位为200–17,400 ng/g。日本静冈废纸回收厂附近地表水中BPA浓度高达8000–370,000 ng/L，欧洲河流中为3–776 ng/L。
ACN主要来源于腈纶纤维、ABS树脂、己二腈、丙烯酰胺、丁腈橡胶和碳纤维。ACN具有挥发性和水溶性，倾向于蒸发到空气或溶解在水中，在土壤中具有显著迁移性，可能进入地下水。美国环保署2000–2022年数据显示环境空气中ACN稳步下降，地下水中ACN浓度也在下降。ACN暴露主要通过经口摄入和吸入发生，香烟烟雾是职业暴露以外的主要暴露来源。
3.2 塑料及塑料废物中毒素引起的毒性
3.2.1 细胞毒性
TCDD通过增加细胞内Ca2?水平、产生活性氧（ROS）、降低线粒体膜电位、激活细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路和上调核因子κB（NF-κB）及ERK1基因表达，诱导MC3T3-E1成骨细胞凋亡。TCDD对CD4辅助T细胞具有时间依赖性毒性效应，改变炎症性T辅助（Th）细胞亚群分布。DEHP在0.01 mM浓度下显著降低欧洲海鲈胚胎细胞活力，诱导坏死和微核形成；在人胚肾293细胞（HEK-293）中呈剂量依赖性细胞毒性，半数抑制浓度（IC??）约400 μM，通过ROS过量产生、脂质过氧化和Nrf2/HO-1通路抑制诱导凋亡。ACN通过激活caspase-3和上调促凋亡蛋白Bax诱导凋亡，1 μg/mL浓度下约50%生长抑制；ACN代谢为2-氰基环氧乙烷形成DNA加合物，干扰细胞增殖和成骨分化。BPA通过雌激素受体（ER）依赖和非依赖两种途径诱导细胞毒性，高浓度下ER阳性细胞死亡显著增加；BPA在RAW264.7巨噬细胞中通过下调抗凋亡蛋白BCL2和BCL-XL、上调促凋亡蛋白BAX、BID和BAD，激活caspase依赖和非依赖凋亡通路。
3.2.2 神经毒性
TCDD在0.03 nM浓度下降低乙酰胆碱酯酶（AChE）活性，对未成熟神经元影响更明显；低剂量TCDD通过上调促迁移基因CDC42增强原代星形胶质细胞迁移能力。DEHP暴露导致子代海马CA1区锥体神经元退化，多巴胺水平降低35%，多巴胺转运体水平降低47.4%；DEHP显著降低脑源性神经营养因子（BDNF）、突触蛋白PSD-95和突触素-1的表达，损害神经突触功能。ACN暴露大鼠出现运动障碍、循环和舞蹈症综合征，脑区谷胱甘肽耗竭；ACN上调TLR4/NF-κB信号通路，增加炎症标志物（IL-6和TNF-α）表达，诱导线粒体介导的神经元凋亡；职业暴露工人出现认知功能损害和情绪状态异常。BPA对发育中小脑神经元具有神经毒性，激活NF-κB产生促炎作用；产前低剂量暴露增加后代攻击性；BPA破坏Neuro-2a细胞核仁、核膜和突触完整性，在斑马鱼中1500 ng/L浓度导致总移动距离减少和冻结时间增加。
3.2.3 心脏毒性
TCDD产后暴露增加心脏/体重比，1976年意大利塞维索事故后男性居民缺血性心脏病死亡率增加，女性居民高血压死亡率增加；TCDD暴露导致大鼠心脏谷胱甘肽（GSH）、过氧化氢酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD）水平显著降低，硫代巴比妥酸反应物质（TBARS）增加。DEHP在鹌鹑中750 mg/kg体重/天暴露激活热休克反应（HSR）防御机制，低中剂量上调保护性热休克蛋白（HSP）表达，但高剂量压垮HSR防御导致心脏损伤；DEHP改变小鼠脂质谱和生化指标，降低心脏AChE活性，增加氧化应激。BPA诱导大鼠心脏组织病理学损伤（局灶性淋巴炎症、核退行性变、细胞质空泡化），改变收缩压和舒张压，上调磷酸化p38和c-Jun N端激酶，下调磷酸化AKT和ERK1/2；BPA促进心肌成纤维细胞增殖、迁移和胶原产生。ACN缺乏动物吸入暴露心血管效应研究，仅一例儿童急性暴露案例报告心动过速、呼吸功能障碍和唇部发绀，证据不足以建立因果关系。
3.2.4 生殖毒性
TCDD暴露的孕鼠在F3代表现出跨代效应，包括生育力降低和自发性早产风险增加；宫内TCDD暴露增加F1代不孕和早产率；祖先暴露导致F3雄性宫内生长受限和较小胎盘。意大利塞维索居民研究显示，婴儿期或青春期前暴露的男性精子浓度和进行性活力降低，激素水平改变；青春期暴露反而增加总精子数和活动精子数。TCDD暴露小鼠出现精子毒性效应、精子形态改变、慢性睾丸炎症和生育力降低。DEHP慢性暴露（100 μg/L）降低雄性斑马鱼卵受精率、精子发生和精子成熟，涉及过氧化物酶体和PPAR信号通路；围产期DEHP暴露在10 mg/kg/天低剂量下即减少肛门生殖器距离、增加乳头保留、降低提肛肌/球海绵体肌和前列腺重量；DEHP暴露海洋青鳉加速产卵开始时间并降低繁殖力。ACN口服暴露降低血清睾酮、雄烯二酮、促卵泡激素（FSH）和促黄体生成素（LH），诱导睾丸氧化应激和凋亡；职业暴露工人精子密度和每次射精精子数显著降低，DNA损伤和性染色体不分离频率增加。BPA暴露雄性白化大鼠70天导致睾丸损伤和DNA片段化；高剂量BPA降低妊娠生长、改变卵巢健康和血清激素水平；成年雄性小鼠BPA暴露后睾丸异常和生殖细胞比例改变持续至F0–F2代。
3.2.5 免疫毒性
TCDD暴露THP-1来源巨噬细胞显著降低细胞黏附，改变黏附分子（ICAM-1、VCAM-1和CD11b）表达，减少伪足形成和F-肌动蛋白表达，通过TNF-α和IL-10产生增加炎症；小鼠20周TCDD暴露产生整体免疫抑制效应，脾脏B细胞转录组显示淋巴源性转分化和成熟延迟特征。DEHP对滤泡辅助T细胞（Tfh）具有佐剂毒性效应，通过上调转录因子Bcl-6和c-Maf诱导IL-21和IL-4过量合成，增加过敏相关免疫球蛋白E和免疫球蛋白G1分泌；DEHP暴露黄颡鱼降低吞噬指数，下调TLR5和MyD88 mRNA表达，表明免疫抑制。ACN主要通过抑制T淋巴细胞酯酶和免疫细胞线粒体呼吸酶细胞色素c氧化酶α(3)组分发挥免疫毒性；ACN损伤脂筏结构导致Bcl10蛋白与脂筏分离，影响Ras–Raf–MAPK–ERK信号通路；ACN显著抑制迟发型超敏反应和脾脏抗体产生细胞数量。BPA改变T细胞增殖和Th1/Th2比值，减少Treg细胞，增加巨噬细胞TNF-α和一氧化氮产生；BPA促进肠道炎症，增加结肠浸润免疫细胞和促炎细胞因子表达；高尿液BPA水平与巨细胞病毒（CMV）抗体滴度显著相关，表明免疫系统应激。
3.3 热休克蛋白（HSPs）作为毒素诱导细胞应激反应的生物标志物
HSPs是一类应激反应蛋白家族，包含大多数分子伴侣，主要功能是保护细胞免受高温、缺血、缺氧、毒素、紫外线、病毒等生理和环境损伤。研究显示HSP47和HSP70b的表达上调与持久性有机污染物（POPs）浓度（艾氏剂和六氯环己烷）良好相关，表明其作为生物标志物反应的协同效应。氧化应激可影响全局调控基因网络（如p53）和HSP基因网络的正常表达，导致基因组稳定性丧失，可能诱导癌变。在“球门理论”中，POPs如同“球”撞击正常运作的调控基因和HSP基因网络，导致稳态和基因组稳定性丧失，使细胞走向癌变通路。
3.4 持久性有机污染物在致癌中的作用
先前研究表明POPs暴露与多种癌症发病率和侵袭性增加相关。POP诱导癌症风险的主要作用模式是氧化应激，细胞暴露于POPs诱导细胞损伤和应激，导致细胞抗氧化机制与活性氮物种（RNS）和ROS之间的失衡。氧化应激条件诱导DNA损伤、炎症和血管生成等多重机制，增加癌变。环境及饮食暴露于POPs可能诱导结直肠癌发展，涉及遗传和表观遗传机制（DNA甲基化、组蛋白修饰、N6-甲基腺苷（m?A）修饰和microRNA（miRNA）表达）的联合作用。
3.5 总结与未来展望
塑料衍生毒素代表了材料科学、毒理学和环境健康的独特交叉点。尽管结构差异和功能角色不同，这些毒素可表现出汇聚性毒效动力学机制。细胞毒性主要通过氧化应激、线粒体功能障碍和受损细胞信号传导介导，TCDD和BPA显示特别强的凋亡和遗传毒性特征。即使环境相关浓度的低剂量暴露也足以引发可测量的毒理学反应。监管框架仅依赖高剂量危害阈值可能低估真实生态和公共卫生风险。从监管角度看，《斯德哥尔摩公约》已对包括TCDD在内的二噁英建立约束性消除或限制措施，但DEHP、BPA和ACN在不同司法管辖区仍受不同程度的监管。最关键的政策缺口在于替代品管理——对特定化学品限制导致引入结构相似的替代品（如BPAF和其他双酚类似物或替代邻苯二甲酸酯），其毒理学特征尚未充分表征但可能涉及类似作用机制。鉴于这些物质的持久性、生物累积潜力和跨界迁移，源头控制仍是最有效的缓解策略之一。
4. 结论
四种化合物遵循反映其理化性质的不同环境轨迹：TCDD在污染场地土壤和沉积物中持续数十年；DEHP在工业区附近土壤中累积，而人类生物监测显示法规行动后可测量下降；BPA在高度工业化地区富集；ACN因其挥发性和低浓度快速生物降解而仍为局部污染物。毒理学发现汇聚于氧化应激和线粒体功能障碍作为核心损害机制，通过化合物特异性信号节点实现：TCDD通过芳香烃受体（AhR）、DEHP通过PPAR和Nrf2/HO-1轴、BPA通过雌激素受体依赖和非依赖通路、ACN通过TLR4/NF-κB信号。在环境相关浓度下，细胞毒性、神经毒性、心脏毒性、生殖和免疫终点出现不良效应，部分效应（特别是生殖效应）可跨代传递。HSP47和HSP70的表达提供了早期、剂量响应的细胞应激生物标志物，先于明显组织损伤出现。研究结果强调将毒理学终点纳入材料政策的重要性，应通过预测性体外 assays 和计算毒理学工具在材料大规模生产前实现早期危害识别。
