定量影像组学风险建模中生存预测与特征选择/提取方法的比较研究

《Heliyon》：A comparative study of survival prediction and feature selection/extraction methods for quantitative radiomics risk modelling

　　

影像组学（Radiomics）从医学图像中提取定量成像特征，以开发支持临床决策的风险预测模型。由于影像组学特征的高维性和潜在不稳定性，准确的生存预测在很大程度上取决于合适的特征工程和生存建模方法的选择。然而，对这些方法进行比较的综合基准研究仍然有限，尤其是针对近期发展的深度学习模型。在此，研究人员使用三组来自非小细胞肺癌和卵巢癌队列的公开影像组学数据集（共1160例患者，代表不同水平的特征稳定性），系统地对16种生存预测方法和12种特征选择/提取方法进行了基准测试。模型性能通过重复随机训练/测试划分和独立外部验证，采用C-index、积分曲线下面积（IAUC）和积分Brier分数（IBS）进行评估。Ridge-Cox、glmboost、CoxBoost和sslasso在C-index和IAUC评估中持续位列表现最佳的方法，而包括CoxTime、DeepHit和PCHazard在内的深度学习模型在IBS评估中表现更佳，凸显了不同评估指标捕捉生存预测性能互补方面的特点。在特征工程方法中，监督主成分分析（SPCA）取得了最佳整体性能，尤其是在影像组学特征不稳定的数据集中，而当以C-index或IAUC衡量的判别性能为首要目标时，Cox比例风险（Cox proportional hazards）基于p值的方法可能更受青睐。此外，研究人员还探讨了影响深度学习模型性能的因素，并评估了比例风险（PH）和线性假设对生存预测的影响。这些基准结果为根据影像组学数据集特征选择适当的特征工程和生存建模策略提供了实用指导，从而有助于开发更稳健的基于影像组学的生存预测模型。

论文解读：定量影像组学风险建模中生存预测与特征选择/提取方法的系统比较

一、研究背景与问题

影像组学（Radiomics）通过高通量提取医学图像中的定量成像特征，为临床决策提供支持，已在胶质母细胞瘤、肺癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤的预后预测中展现出价值。然而，影像组学特征面临高维性（“维度灾难”）和诸多不确定性来源，如扫描仪差异、成像协议不同、靶区勾画差异及特征提取软件差异等，导致其特征稳定性显著低于其他组学特征。因此，特征选择（过滤无效和易变特征）或特征提取（整合原始特征构建新特征）成为影像组学风险建模的必要策略。与此同时，存在多种生存预测方法，其中Lasso-Cox因整合特征选择与Cox回归而被广泛使用，但最优的生存建模方法与不同特征工程策略的组合尚不明确。

既往基准研究存在若干局限：其一，仅评估单一数据集对，而影像组学特征稳定性在不同数据集间差异显著，单一数据集的结论难以推广；其二，仅评估特征选择方法而未纳入特征提取方法；其三，近年发展的深度学习（DL）生存模型虽已应用于影像组学，但其网络架构差异大（隐藏层数1至5层，每层节点数3至100），缺乏网络复杂度适当水平的共识；其四，既往研究通常依赖单一评估指标，可能得出不完整或有偏的结论。

二、研究内容与结论

为弥补上述空白，研究人员收集了三组影像组学数据集，涵盖非小细胞肺癌和卵巢癌队列，共1160例患者，代表不同水平的特征稳定性。研究人员系统地对16种生存预测方法与12种特征选择/提取方法的组合进行了基准测试，采用C-index、积分曲线下面积（IAUC）和积分Brier分数（IBS）三个互补指标评估，并通过重复随机划分和独立外部验证进行性能评价。研究得出以下主要结论：首先，生存预测和特征工程方法的相对性能随数据集特征（判别能力与稳定性）而变化，没有单一方法在所有数据集上持续最优；其次，识别出若干被低估的方法，尤其是Ridge-Cox和sslasso，在预测精度和/或稳定性上持续表现优异；第三，不同评估指标偏好不同的建模策略，单一指标结论可能不完整；第四，SPCA在特征工程方法中整体表现最佳，尤其适用于特征不稳定的数据集；第五，DL方法在IBS评估中表现优于传统方法，但在C-index和IAUC评估中未展现出优势，且网络深度和宽度显著影响其性能。

三、关键技术方法

研究人员主要采用了以下关键技术方法：（1）三组公开影像组学数据集，Group I来自Grossmann等研究（NSCLC1，224例，MOFFITT队列；NSCLC1-valid，88例，MAASTRO队列），Group II来自Lu等研究（OV，213例，Hammersmith Hospital；OV-valid，70例，TCGA），Group III来自Aerts等和Bakr等研究（NSCLC2，422例，MAASTRO；NSCLC2-valid，143例，R01队列；NSCLC2-RIDER和NSCLC2-Inter用于稳定性分析），影像组学特征分别使用in-house代码、TextLAB 2.0和PyRadiomics v3.0.1提取；（2）16种生存预测方法，涵盖CoxPH、RSF、survivalSVM、Lasso-Cox、Ridge-Cox、EN-Cox、sslasso、abess、glmboost、gamboost、CoxBoost及五种DL方法（DeepSurv、DeepHit、CoxTime、LogHazard、PCHazard）；（3）12种特征选择/提取方法，包括CoxP、Pearson、Spearman、MRMR、VIMP、MD、None（不进行特征选择）以及HC、PCA、SPCA、CCPCA、ICA五种特征提取方法；（4）基于100次重复随机训练/测试划分和独立外部验证的性能评估框架，采用C-index、IAUC和IBS三个指标，并以相对标准差（RSD）评估稳定性；（5）秩聚合（rank aggregation）程序获得跨数据集和指标的整体排名；（6）针对DL方法，采用网格搜索进行超参数优化，并通过双因素方差分析探究网络深度和宽度的影响。

四、研究结果

4.1 影像组学数据集特征

研究人员首先表征了三个数据集的预后能力、特征稳定性和发现集与验证集间的一致性。NSCLC1包含最少的预后相关特征（中位数±标准差：106±89.6），OV次之（196±49.5），NSCLC2最多（587±79.7）。特征稳定性方面，特征Cox统计量的RSD中位数从NSCLC1的63.91降至OV的61.48，再降至NSCLC2的21.91，表明特征稳定性逐步改善。在发现集与验证集的特征-生存关联一致性方面，NSCLC1、OV和NSCLC2中分别有89（98.9%）、128（72.7%）和501（85.6%）个显著相关特征具有正Cscore，表明一致性良好。

4.2 生存预测与特征选择/提取方法的中位性能

根据C-index和IAUC，survivalSVM、Lasso-Cox、Ridge-Cox、EN-Cox、sslasso、glmboost和CoxBoost在结合特征选择方法或HC时持续取得优越性能，尤其在三个验证数据集上。五种DL方法在C-index和IAUC上普遍较低且RSD较大，但在IBS评估中普遍优于传统生存模型。特征工程方法中，SPCA在NSCLC1-test、NSCLC1-valid和OV-test上表现最佳，HC在NSCLC2-test上表现最佳。跨数据集比较显示，中位C-index从NSCLC1-test的0.520增至OV-test的0.567和NSCLC2-test的0.577，IAUC呈类似趋势（0.542、0.554、0.596），IBS则从0.215降至0.210和0.137，与特征数量和稳定性的递增趋势一致。

4.3 生存预测方法比较

联合考虑预测性能和稳定性，Ridge-Cox、glmboost、CoxBoost、EN-Cox、survivalSVM、sslasso和Lasso-Cox在C-index和IAUC上持续达到高于中位数的性能且RSD低于中位数。IBS评估下，五种DL方法及survivalSVM更频繁地达到低于中位数的IBS值和RSD。整体排名方面，glmboost、Ridge-Cox和survivalSVM位列前三，其后为sslasso、CoxBoost和EN-Cox；广泛使用的Lasso-Cox仅排名第七。Ridge-Cox在C-index和IAUC上排名第一且稳定性优异。

4.4 特征选择与提取方法比较

SPCA在C-index和IAUC上于NSCLC1-test、NSCLC1-valid和OV-test持续表现最佳，HC仅在NSCLC2-test上最佳。整体排名中，SPCA在预测性能和稳定性间取得最佳平衡，排名第一；CoxP在特征选择方法中表现最佳，VIMP、None和MD紧随其后。

4.5 影响深度学习方法表现的因素

双因素方差分析显示，隐藏层数、每层节点数及其交互作用均与DL模型预测性能显著相关（P<0.001），其中隐藏层数影响最大。超参数优化中，两层隐藏层架构最常被选中，较大节点数更常被偏好。预测性能随隐藏层数增加而下降，随每层节点数增加而改善。综合来看，DL方法在一至两个隐藏层且每层32至128个节点时表现最佳。

4.6 不同假设下生存预测方法的比较

基于比例风险（PH）假设的方法中位C-index（0.575 vs 0.570）和IAUC（0.582 vs 0.575）高于非PH方法；排除DL方法后，PH方法的中位IBS显著更低（0.209 vs 0.216）。基于线性假设的方法中位C-index（0.579 vs 0.568）和IAUC（0.586 vs 0.574）显著高于非线性方法。五种DL方法中，连续时间模型与离散时间模型的预测性能高度相似。

4.7 生存预测方法训练失败率比较

七种内嵌特征选择的方法中，abess失败率最高，在NSCLC1-train上约达90%；Lasso-Cox和EN-Cox失败率也相对较高；glmboost、CoxBoost和gamboost失败较少；sslasso几乎无失败。失败率在NSCLC1-train最高、OV-train居中、NSCLC2-train最低，与特征稳定性趋势一致。应用SPCA可显著降低失败率。

五、讨论与结论

研究讨论指出，影像组学特征特性（判别能力和稳定性）是选择建模策略的重要考量因素。Ridge-Cox虽性能优异但未被广泛采用，因其不进行特征选择而通过L2正则化控制过拟合；与基因组学不同，影像组学特征提取成本极低，保留信息特征可能优于强制稀疏。sslasso作为稀疏回归方法的替代方案，在预测性能、可解释性和训练稳定性间取得更好平衡。DL方法在C-index和IAUC上未超越传统方法，但在IBS上表现优异，这与其优化目标更接近Brier分数有关。研究建议根据临床或研究目标选择方法：风险排序优先时选Ridge-Cox、glmboost等；生存概率估计优先时选CoxTime、DeepHit等。研究还指出，DL方法在数百例患者的小样本中可能难以发挥优势，且PH假设检验在小样本中可靠性有限。结论部分强调，最佳建模策略不仅取决于方法选择，还取决于影像组学特征特性和评估目标，建议对多个排名靠前的组合进行外部验证以确定合适的风险模型。该基准研究的原则和建议也可能适用于其他高维组学数据的生存预测。