《Neurology International》：Fluid Biomarkers for the Antemortem Detection of Chronic Traumatic Encephalopathy: A Critical Review
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慢性创伤性脑病（chronic traumatic encephalopathy, CTE）是一种与重复性头部撞击（repetitive head impacts, RHI）相关的进行性tau蛋白病，目前仅在尸检时得以确诊。缺乏经过验证的生前诊断方法限制了个体
慢性创伤性脑病（chronic traumatic encephalopathy, CTE）是一种与重复性头部撞击（repetitive head impacts, RHI）相关的进行性tau蛋白病，目前仅在尸检时得以确诊。缺乏经过验证的生前诊断方法限制了个体风险评估、临床试验入组以及与其他疾病（如阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD））的鉴别。本综述批判性评估了五种候选体液生物标志物：磷酸化tau（phosphorylated tau, p-tau）、神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）、S100钙结合蛋白B（S100 calcium-binding protein B, S100B）和可溶性TREM2（soluble TREM2, sTREM2）。针对每种标志物，本综述评估了其生物学机制、CTE/RHI特异性证据、诊断性能及主要混杂因素。目前尚无任何一种标志物能够提供CTE特异性区分。在最大的队列中，血浆p-tau217追踪的是淀粉样蛋白状态而非CTE病理。NfL反映轴突损伤，但缺乏特异性且具有显著的年龄依赖性。GFAP在橄榄球和搏击运动队列中与临床CTE确定性相关，但在一个独立的橄榄球队列中未得到重复。S100B对头部撞击产生急性反应，但无持续性累积信号。sTREM2可能反映小胶质细胞激活，且该激活在RHI暴露后与tau呈双向关系，但其主要病例对照比较结果为阴性。短期研究窗口也可能与CTE数十年的潜伏期不匹配，且p-tau、NfL和GFAP的大部分证据来自单一队列，总tau、细胞外囊泡和sTREM2的结果则来自第二个队列。因此，本综述强调多标志物组合、检测标准化以及纵向生前-尸检队列是任何体液标志物支持CTE生前检测前所需的验证工作。
1. 引言
慢性创伤性脑病（CTE）是与重复性头部撞击（RHI）相关的进行性tau蛋白病，目前只能通过尸检确诊。临床研究采用创伤性脑病综合征（TES）这一研究性诊断框架，由NINDS于2021年正式化，能提高一致性，但仍非生物学确诊。尸检汇总研究中，有RHI暴露史者CTE患病率约53.7%，但脑库队列存在明显选择偏倚。缺乏生前检测手段限制了个体风险咨询、临床试验入组及与阿尔茨海默病（AD）的鉴别。DIAGNOSE CTE研究项目旨在通过多模态标志物填补这一空白。本综述对p-tau、NfL、GFAP、S100B和sTREM2五种候选体液标志物进行批判性评估，并区分四级证据等级；目前几乎所有证据位于等级(i)-(iii)，仅有极小样本的尸检相关数据属于等级(iv)。
2. 磷酸化tau（p-tau）
2.1 原理与生物学机制：p-tau是CTE尸检病理的标志性底物，因此最早被作为生前替代指标。现有p-tau181、p-tau217、p-tau231检测均先在AD文献中验证，可能对AD型共病理敏感而非CTE特异性tau构象。
2.2 RHI与CTE队列证据：DIAGNOSE CTE队列中，177名前橄榄球运动员的血浆p-tau217轻度升高，但部分由淀粉样蛋白PET阳性驱动；p-tau217对淀粉样蛋白PET阳性的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.88，但不对应CTE诊断或分期。p-tau181/p-tau231在180名运动员中升高，AUC仅0.742。细胞外囊泡tau研究AUC为0.72-0.74，而非tau蛋白组合AUC达0.85。DETECT队列中血浆总tau无组间差异，外泌体tau有初步区分能力。橄榄球队列中p-tau217升高且与TES相关（OR 2.8），但无尸检验证。
2.3 批判性评价：AD共病理是主要混杂因素；p-tau最强区分能力实际针对Aβ病理而非CTE；现有p-tau检测对CTE特异性tau折叠无选择性。
2.4 走向构象选择性tau检测：冷冻电镜显示CTE tau折叠与AD不同。tau实时震动诱导转化（RT-QuIC）可检测CTE播种活性，但尚不能将CTE与AD明确区分，也未见生前CSF或血液中CTE选择性tau播种活性的研究。
3. 神经丝轻链（NfL）
3.1 原理与生物学机制：NfL是轴突损伤标志物，敏感但不具蛋白病特异性，且随正常衰老升高。
3.2 RHI与CTE队列证据：DIAGNOSE CTE中，血浆NfL仅在≥60岁亚组与神经行为失调症状域相关，并与执行功能和加工速度呈负相关；更早首次接触橄榄球年龄与较高NfL相关，但该关联也仅见于年龄较大者，定量RHI暴露指标与NfL无稳健剂量-反应关系。
3.3 批判性评价：NfL不能区分CTE相关轴突损伤与衰老、脑血管病或其他神经退行过程，年龄分层或校正参考区间是未来应用的必要条件；其作用更适合作为多标志物组合中的非特异性神经退行负担指标。
4. 胶质纤维酸性蛋白（GFAP）
4.1 原理与生物学机制：GFAP是星形胶质细胞中间丝蛋白，反映反应性星形胶质增生；在急性TBI中已获FDA授权用于辅助CT分诊，但本身无CTE特异性。
4.2 RHI与CTE队列证据：DIAGNOSE CTE中，GFAP在TES-CTE可能/很可能组高于无/提示组；更早首次暴露年龄与较高GFAP相关，且集中于年龄较大者。职业搏击运动员队列中，GFAP越高则TES诊断几率越大。单赛季德国橄榄球研究未观察到赛季前后GFAP变化。独立橄榄球队列中GFAP无显著升高或反而降低。
4.3 批判性评价：GFAP在橄榄球与搏击队列中具有较一致的临床关联，但未在橄榄球队列重复，且未对尸检确诊CTE验证；仍需独立尸检验证。
5. S100钙结合蛋白B（S100B）
5.1 原理与生物学机制：S100B主要由星形胶质细胞产生，血清中出现通常反映血脑屏障（BBB）破坏；在急性轻伤中研究成熟，但慢性RHI证据较薄。
5.2 RHI与CTE队列证据：一项大学橄榄球赛季研究显示反复亚脑震荡后S100B急性升高，部分产生S100B自身抗体者出现与认知改变相关的弥散张量成像白质异常。高中橄榄球前瞻研究中，比赛后S100B急性升高且与头部撞击频率/运动学相关，但赛季前后无差异。德国单赛季队列亦无季节变化。
5.3 批判性评价：S100B受颅外来源、运动和生理性BBB通透性变化混杂；证据支持其作为急性、时间上邻近的BBB/星形胶质扰动标志物，而非累积负荷的持续性标志物，与CTE慢性诊断的关系仍属推断。
6. 可溶性TREM2（sTREM2）
6.1 原理与生物学机制：sTREM2由小胶质细胞TREM2受体胞外域脱落产生，反映小胶质细胞激活状态，在AD中有较多验证，但在CTE/RHI中处于早期。
6.2 RHI与CTE队列证据：DETECT队列CSF研究中，sTREM2（连同总tau、p-tau、Aβ
1-42）在病例与对照组间无显著差异；但在运动员组内，累积头部撞击指数预测总tau升高，sTREM2与总tau正相关，结构方程模型显示sTREM2与总tau之间存在双向介导关系。
6.3 批判性评价：sTREM2的主要病例对照结果为阴性，阳性发现是组内次要关联；其价值更在于阐明小胶质激活与tau的病理生理关系，而非独立诊断区分。
7. 比较综合
目前没有任何单一标志物满足CTE特异性、重复验证的诊断准确性和机制清晰度三者兼备的要求。大部分证据来自DIAGNOSE CTE和DETECT两个美式橄榄球队列，独立队列证据有限。总体上，标志物作为通用神经疾病指标的成熟度与其CTE特异性呈反向关系；检测时间窗与CTE数十年的潜伏期可能不匹配，但现有证据也未确立NfL、GFAP或S100B的累积阈值。尚无标志物在大样本中与尸检确诊CTE进行验证。AUC 0.72-0.74仅表明可接受的群体区分，不足以作为独立诊断；更高的AUC（如0.88、0.91）分别针对淀粉样蛋白PET状态或TES分类，而非CTE确诊。CTE常与TDP-43、α-突触核蛋白及AD病理共存，进一步限制上述标志物的解释。
8. 挑战与未来方向
8.1 检测标准化与跨平台协调：不同平台、抗体、样本处理流程和cutoff值缺乏协调；AD领域的Aβ
42/Aβ
40和p-tau标准化经验可供借鉴，但CTE相关cutoff值尚未在RHI人群中验证。
8.2 多标志物组合优于单一标志物优化：每个标志物反映RHI病理的不同侧面；早期细胞外囊泡蛋白组学和多域模型（认知、血浆NfL、GFAP、总tau、p-tau231、APOE-ε4、结构MRI）在职业搏击和橄榄球队列中对TES分类的AUC达0.91和0.84，但该模型包含认知预测因子，存在纳入偏倚，且结局为TES而非尸检确诊CTE。
8.3 纵向生前-尸检队列基础设施：目前最缺乏将生前标志物轨迹与尸检CTE分期联系起来的前瞻性队列；需要扩大脑捐赠基础设施和标准化暴露/结局测量。
8.4 面向CTE选择性检测的开发：需要开发针对CTE特异性tau构象或特征性胶质活动模式的检测方法，而非继续沿用AD验证的p-tau表位。
8.5 人口学与外部效度限制：现有证据以男性、美国队列为主，对女性、其他接触性运动、军事爆炸暴露及不同种族/民族人群的推广性有限；女性接触性运动参与增加，需建立按性别分层的参考区间和充分把握度的女性队列。
8.6 假设性时间演化模型：该模型设想急性期S100B短暂升高、累积暴露期S100B自身抗体形成、慢性神经退行期NfL与GFAP升高；目前仅是假设生成性的，需从活跃运动期到尸检的系列采样队列检验。
9. 结论
CTE仍无法在生前确诊。本综述显示，p-tau、NfL、GFAP、S100B和sTREM2分别捕捉RHI生物学反应的不同成分，但均不足以单独用于临床。特异性（区分CTE与AD、一般神经退行或急性损伤）仍是核心未解问题；慢性时序和采样设计需与标志物动力学及CTE长潜伏期匹配；没有标志物在大型尸检确诊样本中获得验证。未来方向是从单一标志物优化转向整合性组合模型，并配套检测标准化、脑捐赠协调和长周期多人群研究。生前标志物缺口直接影响个体风险咨询、治疗试验入组和临床鉴别。
