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摘要：21世纪的肥胖症已成为一种全球性流行病，其原因在于其异质性的病因学和临床表现，以及与心血管疾病、2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停和肥胖相关癌症等合并症的发展密切相关。值得注意的是，心血管疾病（c
摘要：21世纪的肥胖症已成为一种全球性流行病，其原因在于其异质性的病因学和临床表现，以及与心血管疾病、2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停和肥胖相关癌症等合并症的发展密切相关。值得注意的是，心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）和糖尿病是导致肥胖相关发病率和死亡率的主要因素。当前的诊断方法主要依赖人体测量指标，这些指标已被证明在提供准确且具有临床意义的肥胖患者分层方面存在局限性。因此，包括代谢手术（metabolic surgery）和药物治疗在内的肥胖治疗方法，仍未能充分针对肥胖相关的基因型（genotypes）、表型（phenotypes）和内型（endotypes）的广泛变异性进行定制。在此背景下，个性化医疗方案展现出巨大前景。因此，有必要对当前有效的诊断工具和治疗方法以及未来的可能性进行清晰概述。近期在精准医学（precision medicine）、多组学（multi-omics）、生物标志物（biomarkers）和先进诊断技术方面的进展，可能有助于改善患者分层，并支持更具个体化的治疗策略。这些方法共同有望为肥胖及其并发症的预防、诊断和管理构建一个更全面、循证且以患者为中心的框架。
3. 肥胖症，我们如何诊断？
肥胖症的诊断主要基于人体测量学，从计算身体质量指数（body mass index，BMI）开始。BMI是应用最广泛的肥胖指标，也是许多评估和治疗方法的基石。世界卫生组织（WHO）于1998年将BMI作为主要的肥胖诊断方法，目前其在临床实践和研究中被广泛用作快速、廉价且简单的筛查和诊断工具。然而，BMI也存在重要局限性，其预测能力受限于无法区分脂肪组织、肌肉质量和体液潴留，且在评估肥胖对健康状况和生活质量的临床影响方面能力有限。其他测量方法可更准确地评估脂肪分布，例如腰围（waist circumference，WC）、腰高比（waist-to-height ratio，WHtR）、腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR）和埃德蒙顿肥胖分期系统（Edmonton Obesity Score System，EOSS）。一项2026年的研究显示，与双能X射线吸收测定法（dual-energy X-ray absorptiometry，DEXA）相比，BMI检测体脂过多的敏感性和特异性分别为74.6%和82.2%，而WC则显示出更高的敏感性（88.5%）但特异性较低（66.7%）。根据2025年《柳叶刀》糖尿病与内分泌学委员会的观点，肥胖可分为以内脏脂肪为主的中心性肥胖和以臀股部脂肪分布为主的外周性肥胖。因此，应将BMI与反映脂肪分布的额外人体测量指标相结合。全面的诊断不应仅限于人体测量，还应结合临床参数和血液检测。例如，一项2024年在丹麦人群中进行的研究发现，在BMI高于30 kg/m2的个体中，存在大量先前未确诊的肥胖相关疾病，如糖尿病、胰岛素抵抗、肝脏脂肪增加、肝硬度增加、高血压和睡眠呼吸暂停，这强调了采用个性化方法的必要性。代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）与肥胖密切相关，其特征包括腹部肥胖、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、内皮功能障碍和血脂异常等。不同组织对MetS的诊断标准有所不同。肥胖、MetS与心血管疾病之间的关联在病理生理学上是明确的，并且与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）密切相关。为了评估和分类超重、MetS及其他相关疾病的临床影响，研究人员开发了EOSS，它根据肥胖的临床和生物学影响对其进行分级。尽管传统的人体测量和临床评估对于肥胖的诊断和分期至关重要，但将其与代谢物、蛋白质、遗传信息和肠道微生物组数据整合，可以为患者分层和个性化管理提供更全面的支持。
4. 肥胖症及其相关并发症诊断与管理中分子评估的确立方向
通过中枢神经系统、胃肠道和内分泌系统之间的相互作用，形成了一个调控三元组，在身体的营养功能调节中发挥关键作用。脂肪组织作为一个活跃的内分泌器官，分泌多种生物分子，包括激素、趋化因子、脂质、细胞因子、蛋白质和代谢物，在食欲调节、能量平衡、代谢和炎症中发挥作用。脂肪因子是一类由脂肪组织分泌的细胞信号分子，代表分子包括瘦素（leptin）、饥饿素（ghrelin）、脂联素（adiponectin）、抵抗素（resistin）、内脂素（visfatin）、chemerin和omentin-1。瘦素和饥饿素在食欲调节中发挥核心且相反的作用。瘦素诱导饱腹感，而饥饿素刺激饥饿感。脂联素通过增强胰岛素敏感性和抗炎特性发挥保护性代谢作用。其他脂肪因子进一步调节肥胖中的代谢和炎症通路。葡萄糖稳态和能量平衡由胰腺和肠道激素协调调节。胰岛素是主要的降糖激素，而在肥胖中，胰岛素信号通路受损导致胰岛素抵抗。肠促胰素激素如胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）在餐后增强胰岛素分泌。二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）负责灭活GLP-1和GIP。促炎细胞因子如白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促进了肥胖特征性的慢性低度炎症。C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是炎症的生物标志物，在肥胖者中常升高。脂蛋白如低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）和氧化低密度脂蛋白（oxidized LDL，ox-LDL）在肥胖相关慢性炎症中也升高。其他潜在的相关生物标志物包括性激素。这些分子正被探索作为肥胖及其健康风险的潜在生物标志物，可用于疾病诊断、监测、预测治疗反应和评估疗效，同时也是多个组学学科的重点关注对象。
5. 肥胖症，我们如何治疗？
现代肥胖治疗通常始于临床指导的生活方式干预或行为生活方式干预（behavioural lifestyle intervention，BLI）。临床上可制定专门的饮食和身体活动计划。饮食建议包括低热量饮食、高蛋白或高碳水化合物饮食、地中海饮食等。研究表明，限制能量的饮食模式结合适度体育锻炼可实现相似的减重效果和心脏代谢风险因素的改善。为增强标准BLI的效果，肥胖治疗可包括药物治疗。近年来出现了三大类药物：GLP-1受体激动剂（司美格鲁肽、替尔泊肽和利拉鲁肽）；吸收障碍药物（奥利司他）；以及中枢作用药物（芬特明、芬特明/托吡酯、安非他酮和setmelanotide）。GLP-1受体激动剂是最广泛使用的药物之一。司美格鲁肽通过模拟内源性GLP-1并激活GLP-1受体来发挥作用，促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空并促进饱腹感。替尔泊肽是GLP-1和GIP受体的双重激动剂。临床试验显示它们能实现有临床意义的体重减轻，但也伴有胃肠道不良反应。药物基因组学方法可能有助于解释治疗反应的个体差异。中枢作用药物中，芬特明是一种拟交感神经药，通过增强去甲肾上腺素和多巴胺来减少食欲。托吡酯与芬特明联用比单用任一药物减重效果更好。纳曲酮-安非他酮组合通过作用于下丘脑和奖赏通路来减少食物摄入。奥利司他是胃肠道脂肪酶抑制剂，可减少膳食脂肪的吸收，但其临床应用常因胃肠道副作用而受限。代谢手术是一种更成熟的长期治疗策略。根据美国代谢与减重外科学会/国际肥胖与代谢病外科联盟（ASMBS/IFSO）指南，对于药物治疗失败的I级肥胖患者以及II级及以上肥胖患者，应考虑代谢手术。手术方式包括腹腔镜胃袖状切除术（laparoscopic gastric sleeve，LGS）和Roux-en-Y胃旁路术（laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass，LRYGB）等，长期随访显示显著的体重减轻和合并症改善。术后代谢和激素变化也有助于维持长期减重效果。此外，还存在一些填补治疗空白的微创选择，如腹腔镜胃折叠术、内镜下袖状胃成形术和胃内球囊等。经导管动脉栓塞术作为一种新兴的微创技术也显示出潜力。
6. 肥胖管理中的个性化：一种新的范式
鉴于肥胖患者在诊断和治疗反应上的显著异质性，需要一种更个性化的方法。这种个性化方法应整合通过不同分子工具获得的数据，以识别不同的表型和内型。例如，一种基于胃肠功能定量特征的肥胖分型方法，确定了“饥饿大脑”、“饥饿肠道”、“情绪化进食”和“慢燃烧”四种表型。多组学景观正在推动个性化肥胖管理。基因组学方面，全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）已鉴定出多个与肥胖相关的基因位点，如FTO和MC4R。表观遗传学机制如DNA甲基化和组蛋白乙酰化也在肥胖中发挥作用。转录组学研究揭示了免疫炎症激活和脂质能量代谢失调的参与。蛋白质组学和代谢组学通过质谱技术可识别差异表达的蛋白质和代谢物。口腔微生物组通过口腔-胃肠道-脑轴影响肥胖。多组学的整合虽然面临挑战，但为理解肥胖的病理生理机制和实现个性化临床管理创造了新的机会。同时，基于纳米技术和微流控平台的替代性经济高效技术，如表面增强拉曼光谱（surface-enhanced Raman spectroscopy，SERS）和傅里叶变换红外光谱（Fourier-transform infrared spectroscopy，FTIR），因其高灵敏度、快速检测和即时诊断潜力而受到越来越多的关注。
