基于血常规衍生复合炎症指数构建白塞病重大器官受累判别列线图模型：一项横断面研究

《Journal of Clinical Medicine》：Composite Complete-Blood-Count-Derived Inflammatory Indices for Discriminating Established Major Organ Involvement in Beh?et’s Disease: A Cross-Sectional Nomogram Model

　　

摘要 引言：在非急性发作期的稳定门诊患者中，区分白塞病（Beh?et's Disease, BD）的重大器官受累（Major Organ Involvement, MOI）与单纯黏膜皮肤表现仍是一项重大的临床挑战。本研究旨在评估血常规（Complete Blood Count, CBC）衍生的复合炎症指数——特别是系统性炎症反应指数（Systemic Inflammatory Response Index, SIRI）、系统性免疫炎症指数（Systemic Immuno-Inflammation Index, SII）和系统性炎症聚合指数（Aggregate Index of Systemic Inflammation, AISI）——的横断面判别效能，并构建一个经内部验证的诊断列线图。 方法：本研究为横断面研究，共纳入178例BD患者（88例已确诊MOI，90例单纯黏膜皮肤受累），均依据2014年国际白塞病标准（International Criteria for Beh?et's Disease, ICBD）进行分类。研究人员分析了同期检测的血液学参数、急性期反应物（红细胞沉降率[Erythrocyte Sedimentation Rate, ESR]和C反应蛋白[C-Reactive Protein, CRP]）以及正在进行的治疗方案。判别性能通过受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic, ROC）曲线进行评估。通过多变量Firth惩罚逻辑回归识别MOI的独立指标，并基于1000次样本自助法（bootstrap）内部验证生成列线图。 结果：在MOI组中，SIRI、SII和AISI水平显著高于黏膜皮肤组（p < 0.001）；相比之下，ESR和CRP水平未观察到统计学显著差异（p > 0.05）。SIRI提供了最高的数值点估计AUC（0.919，95% CI：0.880–0.956）；然而，正式的配对ROC比较显示，SIRI的判别性能与AISI（AUC：0.916；p = 0.800）和SII（AUC：0.889；p = 0.211）在统计学上相当。在调整年龄、性别和病程的多变量分析中，SIRI仍与MOI保持强烈且独立的关联（调整后OR：90.19，95% CI：22.20–366.44，p < 0.001）。基于SIRI的诊断列线图表现出稳健的校准和判别能力（乐观校正后AUC = 0.912，Brier评分 = 0.115）。 结论：在急性发作期之外接受维持治疗的白塞病患者中，传统急性期反应物无法反映已确立的MOI。相比之下，血常规衍生的复合指数——SIRI、SII和AISI——展现出强大的判别准确性。经内部验证的列线图提供了一种可及的临床分层工具。然而，本横断面数据并不能确立对未来MOI、预后或亚临床血管炎的预测能力。

白塞病重大器官受累判别研究解读：基于血常规衍生炎症指数的列线图模型

一、研究背景与问题提出

白塞病（Beh?et's Disease, BD）是一种慢性系统性血管炎，以复发性口腔溃疡、生殖器溃疡和葡萄膜炎为典型特征，可累及多个器官系统。其发病机制涉及以血管内皮功能障碍、中性粒细胞过度活化、趋化性增强及促炎细胞因子增多为特征的血栓炎症过程，同时固有免疫细胞（中性粒细胞、单核细胞）和适应性免疫反应（尤其是Th17细胞及细胞因子释放）的过度激活均参与疾病发生。

BD的临床表现高度异质，从复发性黏膜皮肤病变（如口腔和生殖器溃疡）到包括血管、眼部、神经和胃肠道并发症在内的严重重大器官受累（Major Organ Involvement, MOI），后者具有较高的致残率和致死率。在常规临床随访中，红细胞沉降率（Erythrocyte Sedimentation Rate, ESR）和C反应蛋白（C-Reactive Protein, CRP）等传统急性期反应物虽被广泛使用，但无法可靠检测亚临床炎症或区分已确立的MOI。这一诊断困境推动了新型生物标志物的探索。新一代基于血常规（Complete Blood Count, CBC）衍生的细胞炎症指数具有成本低廉、广泛可及的优势，有望成为预测系统性炎症负荷的实用工具。然而，文献中仍存在知识缺口：这些参数对已确立MOI的横断面判别价值及其在不同患者队列和临床环境中的可迁移性尚不确定。既往研究提示中性粒细胞-淋巴细胞比值（Neutrophil-Lymphocyte Ratio, NLR）、中性粒细胞-单核细胞-淋巴细胞比值（NMLR）和血小板-淋巴细胞比值（Platelet-Lymphocyte Ratio, PLR）可作为血管活动性的决定因素，但针对这些指数在BD中诊断价值的研究有限。本研究旨在利用常规血常规参数衍生的指标构建经内部验证的列线图风险分层模型，为MOI表型的横断面识别和有效治疗干预规划提供支持。

二、研究设计与方法概述

本研究为横断面设计，纳入依据2014年国际白塞病标准（ICBD）确诊的BD患者，来源于卡拉曼培训与研究医院物理医学与康复科及风湿免疫科门诊。研究人员记录了患者年龄、性别、病程及药物治疗情况（秋水仙碱、改善病情抗风湿药[DMARDs]和生物制剂）。排除标准包括合并炎症性疾病、感染或恶性肿瘤者，以及缺乏实验室数据者。为避免全身性糖皮质激素对血常规参数的药理学混杂，正在接受该治疗的患者被系统性排除。最终纳入178例患者，其中88例为MOI表型（血管和眼部受累），90例为单纯黏膜皮肤BD。器官受累通过正式诊断手段验证：眼部受累由认证眼科医师通过裂隙灯检查和眼底镜检查确诊；血管疾病通过多普勒超声或CT血管造影确认。血液样本在常规门诊随访期间、非急性发作期采集。血常规衍生炎症指数按以下公式计算：系统性免疫炎症指数（SII）=血小板×中性粒细胞/淋巴细胞；系统性炎症反应指数（SIRI）=中性粒细胞×单核细胞/淋巴细胞；系统性炎症聚合指数（AISI）=中性粒细胞×血小板×单核细胞/淋巴细胞；NLR=中性粒细胞/淋巴细胞；PLR=血小板/淋巴细胞；NMLR=（中性粒细胞+单核细胞）/淋巴细胞。

统计学分析采用Python和SPSS软件。连续变量因非正态分布以中位数和四分位距表示；组间比较采用Mann–Whitney U检验和Kruskal–Wallis检验；分类变量采用卡方检验；Spearman秩相关用于评估指数间关系。受试者工作特征（ROC）曲线分析用于确定诊断性能并计算曲线下面积（AUC），最优截断值通过约登指数确定。多变量Firth惩罚逻辑回归用于确定SIRI与已确立MOI的独立关联，调整协变量包括年龄、性别和病程。治疗变量被有意排除在核心多变量列线图模型之外，以避免结局后偏倚和碰撞偏倚。列线图基于该多变量模型构建，内部验证采用1000次自助法重采样评估过拟合并计算乐观校正性能。

三、研究结果

3.1 队列基线特征

研究共纳入178例患者。MOI表型组（88例）与黏膜皮肤组（90例）之间年龄无统计学显著差异（中位数44.00对42.50岁，p = 0.196），表明新一代指数的差异并非由年龄变量所致。MOI组病程（中位数15年）显著长于黏膜皮肤组（中位数12年）（p = 0.018），且男性比例在MOI组统计学显著更高（p < 0.001）。黏膜皮肤组秋水仙碱使用率为96.7%，而MOI组降至69.7%（p < 0.001）；MOI组生物制剂使用率为30.3%（黏膜皮肤组为0%），DMARD使用率为60.7%（黏膜皮肤组为25.6%）（p < 0.001）。按研究设计，最终纳入的178例患者在采血时均未接受全身性糖皮质激素治疗。

3.2 传统急性期反应物与细胞炎症指数比较

临床实践中最常检测的急性期反应物ESR（p = 0.388）和CRP（p = 0.533）在临床表型间未显示统计学显著差异。相反，所有源自血常规的细胞指数在MOI表型组中均统计学显著升高（p < 0.001）。为全面解决疾病表型异质性，MOI组进一步分层为单纯葡萄膜炎（n = 44）、单纯血管炎（n = 27）和葡萄膜炎合并血管炎（n = 17）亚型。

3.3 相关性分析

Spearman相关分析显示，源自常规血常规参数的新一代细胞指数之间存在强且统计学显著的正相关。SIRI与AISI（r = 0.91）及SII与AISI（r = 0.87）之间发现近乎完美的相关性，而NLR与NMLR之间观察到完全一致（r = 1.00）。相比之下，SIRI、SII和AISI等细胞指数与传统急性期反应物CRP（r分别为0.11、0.16、0.17）和ESR（r分别为0.05、0.27、0.19）之间的相关性在临床上微不足道且极弱。

3.4 ROC曲线判别性能

ROC曲线分析评估了各参数在区分黏膜皮肤与MOI表型中的判别性能。复合细胞指数（SIRI、AISI、SII）相比传统急性期反应物（p < 0.001）和单项血细胞计数展现出显著更高的判别准确性。SIRI提供了最高的数值点估计AUC（0.919，95% CI：0.880–0.956）；然而，正式配对ROC比较显示其判别性能与AISI（AUC：0.916；p = 0.800）和SII（AUC：0.889；p = 0.211）在统计学上相当。器官特异性亚组ROC分析证实，SIRI在区分单纯黏膜皮肤疾病与单纯葡萄膜炎（AUC：0.935）及单纯血管受累（AUC：0.924）时保持出色的横断面判别准确性。相比之下，临床实践中常用于监测疾病活动和炎症的传统标志物CRP（AUC = 0.562）和ESR（AUC = 0.558）在ROC曲线中非常接近参考线（50%），无判别能力。

3.5 多变量回归分析与列线图构建

在完全调整的Firth惩罚多变量逻辑回归模型中，SIRI在调整年龄、性别和病程后仍与已确立MOI的存在保持强烈且独立的关联（调整后OR：90.19，95% CI：22.20–366.44，p < 0.001）。研究人员指出，SIRI作为连续变量其生物学范围相对狭窄，一个单位的增加代表其分布的巨大位移，数学上会放大比值比，因此该极大调整后比值比应谨慎解读。基于该模型构建了诊断列线图。多变量模型的表现AUC为0.922（95% CI：0.881–0.963）。1000次自助法重采样的内部验证显示最小乐观度（0.0098），产生稳健的乐观校正AUC为0.912和Brier评分0.115。SIRI的判别一致性已通过预定义亚组分析验证，证明在所有年龄和病程类别中均保持持续诊断效能。列线图的临床可靠性和判别性能通过Hosmer–Lemeshow校准曲线评估，实际MOI表型疾病率与列线图预测概率与45度理想参考线一致。1000次重采样自助法内部验证产生的乐观值仅为+0.0060，可忽略不计。单变量ROC分析显示SIRI单独AUC为0.919，而纳入SIRI、年龄、性别和病程的多变量Firth惩罚模型表现AUC为0.922，内部自助法乐观校正AUC为0.912。为提高SIRI判别列线图在日常门诊实践中的可及性和可用性，研究人员设计了基于网络的动态临床决策支持工具（Beh?et列线图计算器，https://behcetrisc.streamlit.app/），临床医生可通过输入患者常规血常规数据即时计算MOI表型的个体化概率。

四、讨论与结论

讨论部分指出，本研究最重要的发现是临床常用的ESR和CRP水平在区分黏膜皮肤BD与MOI表型方面统计学上不足（p > 0.05），而AISI、SIRI和SII值在MOI表型组中显著更高（p < 0.001）。这些结果提示传统实验室参数可能不足以反映BD病程中与已确立器官受累相关的系统性炎症负荷，而整合细胞水平血栓炎症级联的新型生物标志物在临床随访中可能是更敏感的指导工具。既往研究已发现这些指数在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和强直性脊柱炎等炎症性病理中与疾病活动性呈强相关性。近期一项BD研究报道SII、SIRI和NPAR在区分重大器官尤其是血管受累与单纯黏膜皮肤形式时表现出强判别力（AUC分别为0.87、0.87和0.88），从临床上支持本研究的基础假设和发现。MOI组中传统急性期反应物缺乏显著差异可能主要归因于该组强化使用传统DMARD和生物制剂有效抑制了全身急性期反应，但值得注意的是，尽管存在同步免疫抑制治疗，SIRI仍显著升高并表现出高判别性能，提示SIRI可能更好地捕获逃逸经典生物标志物监测的系统性免疫改变。关于眼部受累，既往研究显示SII和SIRI值在BD葡萄膜炎组中显著更高，且高SII水平与BD葡萄膜炎的存在独立相关，本研究MOI表型组中SII值AUC = 0.883与文献一致。关于NLR，文献综述强调NLR与疾病活动性及特定临床体征（尤其是黏膜皮肤、葡萄膜炎、血管和关节受累）呈一致相关性，但因非疾病特异性且受年龄、性别、吸烟或药物使用等因素影响而缺乏标准截断值；本研究通过约登指数确定了NLR截断值≥2.16（敏感性84.27%），为文献中缺乏标准截断值的问题提供了基于重大器官受累的明确阈值。关于SII，既往研究报道其在确定BD活动性中的截断值为552 × 10³/mm³（敏感性81%，特异性82%，AUC：0.84），而本研究确定的MOI表型SII截断值（≥653.59，AUC：0.883）显著高于该总体疾病活动性阈值，研究人员推测MOI表型独特的血栓炎症病理生理（尤其是血管和严重眼部发作）本质上触发比单纯黏膜皮肤发作更深刻的系统性细胞免疫激活。本研究SIRI的判别性能与AISI和SII在统计学上相当，但与NLR相比有显著判别增益（p = 0.010），凸显了单核细胞介导炎症在系统性受累中的贡献。研究人员强调，SIRI不仅是提示疾病存在的诊断标志物，更是与已确立MOI表型在横断面环境中强烈相关的特异性参数。讨论还指出，本研究观察到的效应量可能高度依赖情境，必须考虑维持治疗方案差异、基线疾病活动状态、特定表型构成、地理和遗传背景、单中心设计固有的选择偏倚以及统计偶然性等因素，因此在假设普遍临床适用性之前，绝对需要在更大规模的前瞻性多中心队列中进行外部验证。此外，SIRI是外周细胞计数的数学组合（中性粒细胞增多、单核细胞增多和淋巴细胞减少），并非内皮功能障碍、血栓形成、中性粒细胞胞外陷阱形成或组织缺血的直接测量，任何将这些复合指数直接关联至活动性血管炎症的机制性主张仍纯属推测。

研究结论部分翻译如下：总之，在急性发作期之外接受维持治疗的白塞病患者中，传统急性期反应物（ESR、CRP）无法反映已确立的重大器官受累。相比之下，血常规衍生的复合炎症指数，尤其是SIRI，提供了稳健的横断面判别性能。所开发的基于SIRI的列线图提供了一种实用的临床分层工具，尽管在常规临床整合之前需要外部前瞻性验证。重要的是，鉴于本研究的横断面设计，现有数据并不能确立对未来MOI、预后、亚临床血管炎或生物标志物引导治疗获益的预测能力。