《Journal of Clinical Medicine》：The Skin-Bone Axis in Psoriasis: An Emerging Osteoimmunological Perspective
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银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，常伴代谢综合征和心血管疾病等系统性共病。骨稳态受免疫细胞通过核因子-κB配体受体激活因子（RANKL）–RANK–骨保护素（OPG）轴以及包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素（IL）-17在内的炎症细胞因子紧密调控。尽管
银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，常伴代谢综合征和心血管疾病等系统性共病。骨稳态受免疫细胞通过核因子-κB配体受体激活因子（RANKL）–RANK–骨保护素（OPG）轴以及包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素（IL）-17在内的炎症细胞因子紧密调控。尽管骨破坏在银屑病关节炎（PsA）中已被广泛表征，但无临床明显关节炎的银屑病是否累及骨骼仍未确定：基于人群的数据提示骨折轻度过多但重复性不一致，而汇总分析显示面积骨密度（aBMD）无相应降低。本综述整合骨免疫学、骨髓免疫微环境（bone marrow immune niche）、微生物组研究和临床研究的证据，提出皮肤–骨轴（skin–bone axis）作为连接慢性皮肤炎症与关节受累之外全身骨骼重塑的概念框架。由于支持证据强度在这些领域差异很大，研究人员将所提出轴的各组成部分明确分级为已确立、外推或假设，并将骨髓微环境重塑、训练免疫（trained immunity）和微生物组介导的骨骼调控确定为产生假设而非已证实，同时研究人员评估生活方式、共病和累积糖皮质激素暴露引入的混杂。研究人员最后明确知识空白和所需研究设计，以确定骨健康是否应纳入银屑病管理。
1. Introduction
银屑病是慢性免疫介导炎症性皮肤病，影响约2–3%全球人口。除皮损外，已被确立为系统炎症性疾病，与血脂异常、心血管疾病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝病、慢性肾脏病、抑郁焦虑及银屑病关节炎（PsA）相关。泛发性脓疱型银屑病可见多器官炎症功能障碍。皮损中免疫细胞和角质形成细胞发生代谢重编程，包括糖酵解增强、mTOR激活和脂质代谢改变。单细胞转录组提示免疫代谢通路与循环CD4
+中央记忆和CD8
+效应记忆T细胞炎症重编程相关。骨组织受免疫系统紧密调控，核因子-κB配体受体激活因子（RANKL）–RANK–骨保护素（OPG）轴是破骨细胞分化中心调控者。炎症细胞因子增强RANKL信号和破骨细胞生成，干扰素和OPG抑制该过程。PsA中TNF-α和RANKL驱动骨侵蚀。无关节病银屑病患者中可见COMP、OPG、IL-20等骨/软骨血清标志物升高，部分小样本横断面研究报告腰椎和股骨颈骨密度（BMD）降低，但后续meta分析未确认；部分人群队列骨折风险轻度增加，但多数未系统排除PsA。本文为叙述性综述，检索PubMed至2026年3月，采用三级证据方案：A已确立，B外推，C假设，并将临床发现按人群类别标注。
2. Psoriasis Pathophysiology
银屑病由遗传易感与环境触发交互所致，最强遗传决定因素为HLA-C*06:02，常见触发包括链球菌感染、机械创伤、吸烟、肥胖和心理应激。过去二十年，发病机制围绕IL-23/IL-17免疫轴重新认识。树突状细胞活化后产生IL-23和IL-12，IL-23维持并扩增IL-17产生细胞，包括辅助性T17（Th17）、细胞毒性Tc17、γδ T细胞和3型固有淋巴样细胞。这些细胞分泌IL-17A、IL-17F、IL-22和TNF-α，作用于角质形成细胞，诱导过度增殖、分化不全及抗菌肽和趋化因子释放，形成自我维持的正反馈环。生物制剂中和TNF-α、IL-17A或IL-23的显著疗效证实该轴的中心地位。IL-17A还作用于内皮细胞、成纤维细胞、软骨细胞、成骨细胞和破骨细胞等，耦合皮肤炎症与远处组织重塑。银屑病炎症伴循环免疫细胞系统免疫代谢重编程。
3. Osteoimmunology Overview
骨重塑依赖破骨细胞骨吸收和成骨细胞骨形成的协调。TNF-α、IL-1β、IL-6和干扰素等炎症细胞因子可破坏耦联，导致病理性骨丢失或异位骨形成。IL-17A上调成骨细胞、滑膜成纤维细胞和间充质基质细胞RANKL表达，同时上调破骨前体RANK，与TNF-α和IL-6协同促进破骨细胞分化。调节性T细胞（Treg）通过OPG诱导和细胞接触依赖抑制RANKL信号；I型干扰素直接阻断RANK下游信号；IFN-γ作用依赖背景。巨噬细胞生理支持成骨，炎症下作为破骨前体并产生TNF-α、IL-1和IL-6。这些机制主要在类风湿关节炎、强直性脊柱炎和小鼠中表征，在人类银屑病为推断（Level B）。最直接实验支持来自慢性皮肤炎症小鼠模型，表皮炎症通过IL-17介导抑制成骨细胞Wnt信号引起全身骨丢失；尚无对应人类银屑病皮肤和骨的机制研究。
4. Bone Abnormalities in Psoriasis Beyond Joint Involvement: Epidemiology
4.1 Prevalence of Osteoporosis and Low Bone Mineral Density
银屑病疾病中骨质疏松患病率报道差异大，为1.4%–68.8%。小样本横断面研究显示未接受系统或生物治疗的银屑病患者髋和腰椎BMD低于健康对照；意大利研究提示长病程者骨质减少和骨质疏松患病率更高。高分辨率外周定量计算机断层扫描（HR-pQCT）显示无关节炎皮肤银屑病也存在皮质和骨小梁微结构异常及骨强度降低，提示DXA可能低估骨骼缺陷。然而这些研究小、单中心、横断面，测量部位和对照不同，调整不一致，且多数未结构化排除PsA。最大meta分析纳入15项观察研究、超过120万参与者，未发现腰椎、股骨颈或全髋面积BMD显著差异，骨质疏松调整比值比亦无显著增加；HR-pQCT的meta分析报告体积BMD较低，但混合皮肤银屑病与PsA，试验序贯分析提示样本量不足。因此，皮肤银屑病面积BMD降低未确立，微结构异常为较有希望但未确认（Level B）。
4.2 Fracture Risk
人群研究证据部分不一致。上述meta分析显示银屑病疾病骨折调整比值比轻度增加（OR 1.09，95% CI 1.06–1.12），但混合皮肤银屑病与PsA，且包含英国队列。骨折小信号与BMD/骨质疏松无效估计并存，提示可能为骨质量而非骨量缺陷；但未调整与调整估计差异提示混杂。两个最大队列结论相反：挪威HUNT研究未发现骨折风险显著增加，BMD T-score与银屑病无明确关联；英国THIN队列发现轻度和重度银屑病骨折风险呈严重度依赖增加，重度疾病椎体骨折风险最高。两者均未系统排除PsA。差异源于结局确定、暴露确定和严重度分层不同。THIN中严重度由光疗或系统治疗定义，与糖皮质激素、环孢素、甲氨蝶呤和光疗暴露不可分，且初级保健记录对吸烟、饮酒、BMI和跌倒风险捕获不全。总体支持至多为轻度、严重度依赖关联，仍易受残余混杂，因果关系为假设生成（Level C）。
4.3 Circulating Bone Biomarkers
骨转换标志物分为骨形成标志物如P1NP、骨特异性碱性磷酸酶和骨钙素，以及骨吸收标志物如CTX、NTX和抗酒石酸酸性磷酸酶5b。波兰研究显示银屑病患者血清COMP、OPG和IL-20升高，OPG和IL-20在无关节炎患者中也升高。CTX和P1NP研究不一致；Mentzel等发现寻常型银屑病P1NP降低而CTX无差异，且PASI改善后P1NP未恢复，提示骨形成受损而非吸收增加。但该研究为单中心病例对照、样本量中等且未独立重复，横断面不能确定方向，应视为假设（Level C）。Wnt/β-catenin通路是成骨细胞分化和骨形成中心调节者，内源性拮抗剂sclerostin和Dickkopf-1（DKK-1）结合LRP5/6阻断Wnt，抑制骨形成并增强骨吸收。PsA和实验模型中TNF-α和IL-17通过诱导这些拮抗剂抑制Wnt；皮肤中Wnt5a和FZD2/5在皮损角质形成细胞过表达。无关节炎银屑病中直接测量sclerostin/DKK-1仍有限。
4.4 Confounding by Lifestyle, Comorbidity, and Treatment Exposure
银屑病伴随吸烟、过量饮酒、体力活动不足、肥胖和睡眠障碍等暴露，均独立影响骨骼并加重皮肤病。吸烟抑制成骨并促进骨吸收，每日超过两份酒精饮料使髋骨折相对风险约1.4。维生素D缺乏常见，损害钙吸收和骨矿化。共病如炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝病、慢性肾脏病、2型糖尿病和抑郁各有独立骨骼负担。上述队列研究未同时调整所有因素。治疗暴露尤其被低估：系统糖皮质激素非银屑病标准治疗，但共病管理中间歇暴露；丹麦全国队列显示强效/超强效外用糖皮质激素与剂量依赖骨质疏松和主要骨质疏松性骨折风险增加相关，主要骨质疏松性骨折HR从累计1000–1999 g的1.05升至≥10000 g的1.27，与重度银屑病骨折HR同量级。累计外用糖皮质激素暴露随严重度增加，与严重度梯度共线；需明确测量累计剂量，在此之前严重度–骨折梯度不应解读为皮肤炎症增加骨折风险直接证据。
5. The Bone Marrow Immune Niche in Psoriasis
本节整体为假设生成（Level C）。尚无研究检查银屑病患者骨髓组织、造血祖细胞表型或微环境基质组成。骨髓是特化免疫微环境，长寿命记忆T细胞、浆细胞和固有淋巴细胞与间充质基质细胞（包括CXCL12丰富网状细胞和Lepr
+细胞）、成骨细胞和内皮细胞邻近，基质来源CXCL12、IL-7和干细胞因子维持造血干细胞和淋巴细胞。骨髓也是破骨前体库，响应RANKL和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）分化为成熟破骨细胞。慢性炎症下细胞因子和趋化因子促进破骨前体扩增和分化。皮肤趋向性IL-17产生记忆T细胞是否在银屑病骨髓积累尚未检查，仅作为假设提出。在感染、动脉粥样硬化和类风湿关节炎模型中，骨髓微环境可发生重塑：TNF-α、IL-17和IL-23破坏基质细胞功能，改变CXCL12梯度，损害成骨细胞微环境维持，促进破骨生成。是否发生于银屑病未知。相关概念为造血干/祖细胞（HSPCs）可被系统炎症信号表观遗传重编程，产生“训练”髓系后代，即中枢训练免疫，主要在感染和动脉粥样硬化模型证实。持续IL-23和TNF-α信号使HSPC输出偏向炎症单核细胞和破骨前体在银屑病中合理但无数据。人类测试需比较循环破骨前体频率和造血祖细胞表观遗传谱，尚无研究。
6. The Microbiome–Bone–Psoriasis Axis
小规模研究显示新发PsA和皮肤银屑病患者肠道微生物多样性降低，而Akkermansia和Ruminococcus减少限于PsA。短链脂肪酸（SCFAs；乙酸、丙酸、丁酸）增加肠道和骨髓Treg，抑制破骨细胞分化，促进成骨细胞骨形成。动物实验显示口服鼠李糖乳杆菌GG产生的丁酸通过Treg介导上调成骨细胞Wnt10b表达增加骨量。但该实验为无皮肤炎症小鼠，所用益生菌未显示在银屑病中缺失；银屑病疾病菌群失调来自小队列，更明显分类变化在PsA而非皮肤银屑病。尚无人类研究将粪便或循环SCFAs与BMD、骨转换或骨折关联。芳香族吲哚由肠道Lactobacillus、Clostridium和Bifidobacterium从色氨酸产生，是芳香烃受体（AhR）内源配体。AhR通过Th17/Treg平衡和IL-22调节肠道和皮肤屏障免疫，AhR激活减轻小鼠和人银屑病皮肤炎症，AhR激动剂tapinarof已批准外用。骨质疏松模型小鼠中AhR配体减少。银屑病肠道菌群失调导致保护性代谢物减少是否促成炎症骨表型理论上合理，但直接证据缺乏；微生物组–骨–银屑病轴应视为Level C。
7. Biologic Therapy and Effects on Bone
骨骼结局生物学和临床不同，不可互换：局部关节侵蚀、病理新骨形成、影像学进展、系统BMD和骨折。PsA侵蚀进展抑制不证明系统BMD保护或骨折风险降低。无充分把握度试验证明任何生物制剂降低皮肤银屑病患者骨折风险。
7.1 Cytokine Pathway–Targeted Biologic Agents (TNF-α, IL-17, and IL-23 Inhibitors)
TNF-α抑制剂最早，预期通过消除RANKL诱导、成骨抑制和Wnt拮抗恢复骨稳态。强直性脊柱炎meta分析显示抗TNF改善BMD，PsA类似趋势但有限；腰椎增益可能部分反映韧带骨赘和新骨形成被DXA捕获。皮肤银屑病无关节炎直接证据有限，缺乏硬骨骼终点充分把握度前瞻研究。IL-17通路抑制剂因IL-17A在破骨生成、RANKL诱导和Wnt拮抗中核心作用可能骨骼获益；PsA研究显示secukinumab使局部分解代谢和合成代谢骨改变停滞，但小规模非对照。强直性脊柱炎中IL-17A抑制与有限影像学进展相关，但不等于系统骨量或骨折保护。皮肤银屑病IL-17抑制剂直接骨小梁BMD数据少。真实世界队列如bimekizumab意大利多中心研究2年药物生存82.4%，可提供长期暴露。选择性IL-23抑制剂靶向p19，临床前IL-23过表达足以诱导系统骨丢失；主要试验少有骨特异性终点。美国电子健康记录倾向匹配队列显示risankizumab起始者5年肩/上臂和腰椎/骨盆骨折风险低于甲氨蝶呤，但存在适应证混杂、甲氨蝶呤非中性对照且无风湿评估，为假设生成。
7.2 JAK and TYK2 Inhibitors
Janus激酶（JAK）和酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂扩展治疗，但骨相关考虑独特：JAK-STAT信号对IL-6、IL-23和干扰素等多种骨相关细胞因子必需，临床前数据混合。关节炎模型中tofacitinib通过抑制RANKL产生抑制骨破坏，JAK抑制在稳态增强成骨细胞功能并增加骨量。相反，ORAL Surveillance试验事后分析显示，类风湿关节炎患者中tofacitinib全骨折发生率数值高于TNF-α抑制剂，10 mg每日两次的骨质疏松性骨折风险显著更高；这些分析为探索性，且不能直接外推银屑病，但提示JAK抑制的骨骼获益不能假定。TYK2抑制证据更有限；3期POETYK PsA-1试验中deucravacitinib改善临床结局并减少结构关节损伤进展，但尚无BMD、骨转换或骨折风险数据。
7.3 Apremilast (PDE4 Inhibitor)
Apremilast为口服磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，升高细胞内环腺苷酸（cAMP），抑制TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-12、IL-17和IL-23等促炎细胞因子，同时增强IL-10。这些细胞因子调节骨重塑，PDE4抑制可能影响骨稳态，但方向不确定。临床前PDE4抑制恢复破骨细胞cAMP并改善常染色体显性骨硬化症2型（ADO2）模型破骨细胞功能障碍；成骨细胞中cAMP升高可上调TRANCE/RANKL表达。直接研究apremilast对银屑病疾病BMD或骨折风险有限。总体，现有证据不支持选择TNF-α、IL-17、IL-23、TYK2、JAK或PDE4抑制剂专门用于皮肤银屑病骨骼保护。
8. Conclusions
银屑病长期被视为慢性炎症性皮肤病伴系统共病，骨骼异常通常被视为PsA继发后果。本综述证据挑战该观点：无临床明显关节炎的银屑病患者可能表现骨微结构改变、循环骨转换标志物异常和轻度骨折风险增加，尽管多数证据来自未系统排除PsA人群。数据支持较窄：一个大型队列报告轻度、严重度依赖骨折超额风险，第二个大型队列未观察到；混合银屑病与PsA的meta分析报告小合并关联但无面积BMD降低。未解决的是该差异是否反映炎症驱动骨质量缺陷还是治疗暴露、共病和生活方式残余混杂。骨髓微环境重塑、中枢训练免疫和微生物组介导骨骼调节在人类银屑病无直接支持，仅为研究议程。皮肤–骨轴提供生物学合理框架：IL-23/IL-17驱动的慢性皮肤炎症可能通过免疫介导机制影响破骨细胞分化、成骨细胞功能和骨重塑；RANKL–RANK–OPG轴提供分子基础；骨髓微环境炎症重塑可能通过改变造血、破骨前体扩增和训练免疫放大系统免疫激活；肠道菌群失调和保护性代谢物减少可能调节免疫稳态和骨骼代谢，但均待验证。未来需纵向队列、高分辨率骨影像、多组学、单细胞和空间转录组及动物模型，确定骨生物标志物、BMD或微结构是否与疾病活动、累计炎症负荷和治疗反应相关。临床应关注选定皮肤银屑病患者，尤其严重疾病、长病程、反复系统炎症或额外骨质疏松风险因素者；但银屑病本身目前不是常规DXA、HR-pQCT或骨转换标志物评估指征，应遵循一般骨质疏松筛查指南并个体化评估骨折风险因素。本综述为叙述性，存在单数据库、单评审、临床研究横断面为主、亚临床PsA未排除和发表偏倚等局限。
