《Journal of Clinical Medicine》：Postoperative Opioid-Free Multistep Opiranserin Infusion Versus Fentanyl Patient-Controlled Analgesia After Breast or Minimally Invasive Gynecologic Surgery: A Retrospective Cohort Study
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背景/目的：接受乳腺或妇科手术的女性面临较高的术后恶心呕吐（PONV）风险，该风险常导致阿片类患者自控镇痛（PCA）的中断。由于预期阿片类药物使用是Apfel风险因素之一，研究人员考察了一种基于opiranserin的术后无阿片镇痛方案，该药物此
摘要专业翻译
背景/目的：接受乳腺或妇科手术的女性面临较高的术后恶心呕吐（PONV）风险，该风险常导致阿片类患者自控镇痛（PCA）的中断。由于预期阿片类药物使用是Apfel风险因素之一，研究人员考察了一种基于opiranserin的术后无阿片镇痛方案，该药物此前仅作为辅助药物被评估。方法：在这项单中心回顾性队列研究中，150名接受乳腺或微创妇科手术的女性分别接受经PCA泵给药、无需求追加剂量的多阶梯opiranserin输注（n = 77）或芬太尼需求追加剂量PCA（n = 73）。Opiranserin输注在10 h时结束；芬太尼PCA则全程保持连接。主要结局指标为24 h静息状态下数字评分量表（NRS，0–10），此时输注已完成14–15 h；次要结局指标包括麻醉后监护室（PACU）及6 h时的NRS、PONV及早期中止率。结果：输注期间静息NRS无显著差异（PACU p = 0.965；6 h p = 0.675），24 h时差异较大。经治疗前协变量协方差分析，校正后24 h差异为opiranserin组高出0.58分（95% CI，0.04至1.12；p = 0.036），经治疗加权逆概率法为0.55分（0.02至1.09）；点估计值低于最小临床重要差异（MCID）1分，但置信区间不能排除临床上相关的疼痛增加，且在校正非阿片类辅助药物后该估计值不再显著（p = 0.177）。24 h时中度或重度疼痛在opiranserin组更为常见（19.5%对8.2%；校正比值比，3.76；95% CI，1.34至11.82）。PONV（9.1%对11.0%）、补救性镇痛（26.0%对17.8%）及早期中止（10.4%对9.6%）均相似。两组均可获得补救性阿片类药物，但仅芬太尼组1名患者使用，接受opiranserin的患者无一使用。结论：该方案消除了术后阿片类药物暴露，静息疼痛评分平均差异小于1个NRS点，但不能排除临床上相关的疼痛增加。由于覆盖时间固定为10 h，24 h时的差异无法区分为药物效力不足与覆盖时间不足所致。预期的PONV降低未观察到，可能系事件发生率低及常规止吐预防用药所致。
论文解读
一、研究背景与问题
接受乳腺或妇科手术的女性是术后恶心呕吐（PONV）的高危人群。女性性别与非吸烟状态两项即构成Apfel四项风险因素中的两项，然而这类患者却常被常规提供基于阿片类药物的静脉患者自控镇痛（PCA）。当恶心发生时，镇痛装置本身往往首先被停用，导致旨在控制疼痛的治疗因其自身不良反应而被放弃。Apfel风险因素中的第四项为预期术后阿片类药物使用。将阿片类药物从PCA储液囊中移除，即可直接消除四项风险因素之一，这一理论依据推动了在此类人群中开展无阿片策略的研究。多模式镇痛已被推荐用于限制阿片暴露，但实践中阿片成分难以完全消除，因为现有非阿片类药物作用机制范围狭窄，单独使用常显不足。研究人员此前发现，单独使用nefopam于PCA中未能在该人群中达到对芬太尼的非劣效性，因此认为需要多模式而非单药策略。
Opiranserin（VVZ-149）是一种首创类镇痛药，同时抑制甘氨酸转运体2型与血清素5-HT2A受体，通过不同于阿片类和非甾体抗炎药的机制在脊髓背角调节伤害性传递。在2期和3期试验中，该药在腹腔镜结肠切除术、腹腔镜结直肠切除术及腹腔镜或机器人辅助胃切除术后降低了疼痛强度并将阿片消耗量减少约30%，并于2024年12月在韩国获批用于中重度急性术后疼痛。然而，在所有既往试验中，该药均作为阿片类PCA的附加药物给予，两组患者均保留芬太尼PCA和补救性阿片类药物的使用，研究问题在于该药能节省多少阿片用量。Opiranserin能否作为完全不含阿片类药物的方案之镇痛基础，此前从未被考察过。且已发表的试验仅限于腹部内脏手术。
自2025年11月起，研究所在机构将opiranserin作为一种经PCA泵给药的程序化多阶梯输注（30分钟负荷剂量后接9.5小时维持输注），禁用需求追加功能且储液囊中不含阿片类药物，作为乳腺保乳手术或微创妇科手术女性患者中传统芬太尼PCA的替代方案。研究人员预期，术后无阿片策略可降低PONV，从而使镇痛装置得以继续使用。为此，研究人员回顾了该方案实施前六个月的数据，以确定基于opiranserin的术后无阿片方案能否在不显著增加术后疼痛的前提下实施，以及能否降低该人群的PONV发生率。
二、研究设计与方法
这是一项单中心回顾性队列研究，经世宗忠南大学医院机构审查委员会批准（CNUSH 2026-05-001；2026年5月10日批准），因仅分析已完成护理的去标识记录而豁免书面知情同意。研究方案（含主要终点及150例目标样本量）于2026年4月30日定稿，在机构审查委员会批准前未从电子病历中提取任何数据。研究按照《赫尔辛基宣言》实施，并按STROBE声明报告。
研究筛选了2025年11月15日至2026年4月30日期间在该机构接受全身麻醉的19岁及以上女性，手术类型为乳腺手术或良性妇科疾病的微创妇科手术（腹腔镜或机器人辅助），且术后接受静脉PCA。研究期间所有符合条件的患者均连续筛查，无中断或选择。排除标准包括：ASA分级IV级及以上、术前慢性阿片使用、慢性疼痛治疗中、镇痛开始后24小时内记录缺失或不可评估、以及同时存在一份以上PCA处方。进一步排除无PCA主药使用或记录者、nefopam混入PCA溶液者、术中阿片方案非标准者（以sufentanil替代remifentanil或省略remifentanil而使用术中芬太尼）、研究期间重复手术者仅保留首次手术，以及接受乳房切除并即刻乳房重建者。
治疗分配在麻醉前评估时确定。麻醉住院医师使用标准化信息单页向符合条件的患者解释基于opiranserin的方案，说明两种方案均不由韩国国民健康保险报销、opiranserin方案费用更高、传统阿片类PCA可提供充分镇痛因此拒绝opiranserin不会影响术后疼痛控制。同意自费支付的患者签署书面同意书并被安排接受opiranserin方案。由于opiranserin刚获批且无其替代阿片类PCA的既往证据，麻醉与外科团队联合审查每例病例，当预期手术较大或疼痛较重时选择传统芬太尼PCA。分配因此反映了患者同意与多学科对预期疼痛严重程度的判断。
两组均使用同一电子输注泵（Accumate 1200；Woo Young Medical，韩国镇川）。Opiranserin组接受按获批说明书配制的多阶梯输注：opiranserin 1000 mg（100 mL）稀释于400 mL生理盐水至总量500 mL，多阶梯模式以160 mL/h输注30分钟，随后44.2 mL/h输注9.5小时，固定总时长10小时。患者需求追加功能被禁用，溶液中不含阿片类药物。多数患者于输注液中混入ramosetron（2安瓿）。芬太尼组接受含芬太尼（1500 μg）与ramosetron（2安瓿）共100 mL的传统需求追加PCA，中位需求追加剂量15 μg（范围10–20），中位锁定间隔10分钟（范围10–20）。Opiranserin组于麻醉诱导后、皮肤切开前开始输注；芬太尼组于伤口闭合开始时连接PCA装置并给予芬太尼负荷剂量（0.5 μg/kg）。伴随全身非阿片类镇痛药（主要为nefopam、对乙酰氨基酚及对乙酰氨基酚–布洛芬复方制剂）未在两组间标准化。补救性镇痛药和补救性止吐药按病房当地方案按需给予，补救性阿片类药物对两组突破性疼痛患者均保持可用。
主要结局指标为术后24 h静息疼痛强度，采用11点数字评分量表（NRS，0–10），取24 h±3 h窗口内最接近的护理记录静息评分。次要结局指标包括PACU到达时及6 h时的静息NRS、24 h内PONV（定义为至少一次护理记录的恶心或呕吐或至少一次补救性止吐药给药）、24 h内补救性镇痛药和补救性止吐药剂量次数、按药物类别分类的补救性镇痛药使用、以及镇痛装置早期中止及记录原因。输注泵事件日志自动传输至电子病历，直至2025年12月中旬接口故障；故障仅在数据清理时被发现，此后生成的日志未保留且无法恢复。在可检索到泵事件日志的芬太尼组亚组中，描述了累积芬太尼给药量及给药/尝试追加次数比。
统计分析使用Python 3.12.3（含pandas、NumPy、SciPy和statsmodels包）。所有检验均为双侧，p < 0.05视为显著。连续变量因均偏离正态性而以中位数（四分位距）表示，采用Mann–Whitney U检验比较；分类变量以数量（百分比）表示，采用Fisher精确检验。主要二分类结局报告风险差异（Newcombe混合评分置信区间），校正比值比采用Firth惩罚逻辑回归及剖面惩罚似然置信区间。基线不平衡以标准化均差（SMD）量化，绝对值SMD < 0.1视为可忽略。24 h NRS的组间差异采用协方差分析（ANCOVA）估计，仅校正治疗前协变量：年龄、体质指数、ASA分级、高血压、糖尿病、甲状腺疾病及计划手术类型。手术时间和术中remifentanil剂量因在治疗分配后确定（opiranserin于皮肤切开前开始），被视为潜在中介而非基线混杂因素。拟合了四个敏感性模型。治疗加权逆概率法（IPTW）使用逻辑回归估计接受opiranserin的倾向评分，采用稳定权重并在第99百分位截断。另拟合了含随机患者截距的线性混合效应模型和含可交换工作相关的广义估计方程（GEE），各含组别、时间、组别×时间交互及相同治疗前协变量。对协方差校正和加权线性模型应用异方差一致性（HC3）稳健标准误，IPTW估计经2000次重复自助抽样验证（含倾向评分重估）。因NRS分布呈明显地板效应，另拟合比例优势序次逻辑模型作为分布性检查。由于Apfel简化风险评分的四项成分之一由组别分配决定而非治疗前特征，未使用其记录形式。
三、研究结果
3.1 研究人群与基线特征：共筛查183名女性，排除33名后分析队列含150例患者——77例接受opiranserin，73例接受芬太尼。两组在年龄、身高、ASA分级及合并症方面相当，均接受挥发性麻醉维持，无全静脉麻醉或区域阻滞。乳腺手术包括保乳手术36例（opiranserin组30例，芬太尼组6例）及乳房切除术8例（全部接受芬太尼PCA）。与分配过程一致，接受opiranserin的患者手术时间较短（中位数55 min对65 min；p = 0.033；SMD ?0.34）、术中remifentanil剂量较低（中位数450 μg对550 μg；p = 0.001；SMD ?0.58）、更多接受乳腺手术（39.0%对19.2%；p = 0.012）、较少接受全腹腔镜子宫切除术（9.1%对28.8%；p = 0.003）；体质指数略高（中位数24.6对23.0 kg/m2；p = 0.027；SMD +0.27）。止吐预防用药组成不同，地塞米松在opiranserin组更常用（39.0%对2.7%），palonosetron在芬太尼组更常用（40.3%对61.6%）。接受至少一种术中非阿片类镇痛药的比例相似（84.4%对89.0%，p = 0.476），但opiranserin组平均用药类别数较低（0.86 ± 0.39对1.11 ± 0.57，p = 0.002），反映opiranserin与nefopam作为固定组合配对，而芬太尼PCA伴随的医师依赖性选择更多样。Nefopam在opiranserin组占主导（74.0%对46.6%，p = 0.001），含对乙酰氨基酚的药物在芬太尼组更常见。
3.2 主要结局：24 h静息疼痛：输注期间未检测到静息NRS的显著组间差异。PACU到达时两组中位数均为2.0（p = 0.965），6 h时两组均为1.0（p = 0.675）。24 h时，主要结局指标中位静息NRS在opiranserin组为1.0，芬太尼组为1.0；未校正比较不显著（p = 0.249）。相应均值为1.9和1.4分。经治疗前协变量校正后，差异为opiranserin组高出0.58分（95% CI，0.04至1.12；p = 0.036），IPTW给出相近估计0.55分（0.02至1.09；p = 0.042），经自助抽样确认（0.56，?0.01至1.12）。点估计值小于MCID 1分，但置信上限接近或超过该值，不能排除临床上相关的疼痛增加。所有模型方向一致，从未校正+0.43到加入手术时间和remifentanil后的+0.73，加入伴随非阿片类镇痛药后为+0.54（95% CI，?0.24至+1.32；p = 0.177）；在不同队列定义下也稳定（全154例记录队列为+0.56，排除所有乳房切除术后为+0.62）。24 h时中度或重度疼痛（NRS ≥ 4）在opiranserin组15例（19.5%）、芬太尼组6例（8.2%），风险差异11.3个百分点（95% CI，?0.0至+22.4），校正比值比3.76（95% CI，1.34至11.82；p = 0.011）。线性混合效应模型和GEE给出一致估计：混合模型在PACU为+0.13、6 h为+0.18、24 h为+0.48；GEE相应为+0.13、+0.18和+0.48。组别×时间交互不显著（似然比检验，2.53，2自由度；p = 0.282），组间差异随时间点的表观扩大被描述为观察到的模式而非已证实的发散。比例优势序次逻辑模型给出比值比1.74（95% CI，0.82至3.70；p = 0.150）。加权后稳定权重范围0.53至3.60（中位数0.83），有效样本量119.9/150（80%）。倾向评分在opiranserin组范围0.107至0.842，芬太尼组0.089至0.889；共同支持区域为0.107至0.842；3名芬太尼组患者（4.1%）略超出该区域但保留于加权分析中。加权后绝对SMD从最大0.52降至0.122；倾向评分模型中仅高血压（0.111）和糖尿病（0.122）仍高于预设阈值0.10。
3.3 术后恶心、呕吐及补救药物：PONV在opiranserin组发生率为9.1%，芬太尼组为11.0%（风险差异?1.9个百分点；95% CI，?12.2至+8.2；校正比值比0.87，0.26至2.81），补救性止吐药使用分别为2.6%和2.7%。预防方案组成不同，opiranserin组更常给予两种及以上止吐药（14.3%对1.4%，p = 0.005）。因全队列仅15例PONV事件，采用Firth惩罚逻辑回归建模。PONV比值比未校正为0.82（95% CI，0.28至2.33），校正地塞米松后为0.83（0.24至2.60），校正所有预防性止吐药后为0.75（0.22至2.37）。所有模型中置信区间均较宽，数据与从大幅降低到超过两倍增加均相容。自2026年1月起ramosetron混入opiranserin输注液，接受与未接受混入者PONV无差异（9.6%对8.0%，p = 1.000）。经核实的早期中止发生在opiranserin组8/77例（10.4%）和芬太尼组7/73例（9.6%；风险差异+0.8个百分点；95% CI，?9.4至+10.9）。中止归因于不良事件者opiranserin组8例（10.4%）、芬太尼组6例（8.2%）。Opiranserin组记录的事件为恶心5例、头晕2例，呕吐、头痛、出汗、低血压和面部感觉减退各1例；芬太尼组为恶心6例、头晕2例、胸部不适1例。事件严重程度分级为opiranserin组轻度5例、中度2例、重度1例，芬太尼组全部为轻度。唯一重度事件为低血压（62/33 mmHg，心率46次·min?1），发生于全腹腔镜子宫切除术后opiranserin输注开始后8 h 22 min，经静脉补液和抬腿处理后缓解，无需血管加压药、重症监护或延长住院，未达严重不良事件标准。两组均无事件符合严重不良事件标准。发生PONV的患者中，opiranserin组7例中5例（71%）和芬太尼组8例中5例（63%）早期中止了镇痛装置。任何补救性镇痛药给予26.0%对17.8%的患者（风险差异+8.2个百分点；95% CI，?5.2至+21.1；校正比值比2.17，0.95至5.15），主要为ketorolac（23.4%对15.1%）。人均补救性镇痛药剂量次数两组相同（0.26对0.26）。补救性阿片类药物仅给予芬太尼组1例患者，opiranserin组无一例。尽管补救性阿片类药物在病房对两组均可用，接受opiranserin管理的患者无一需要，该组在术后任何时点均未接受阿片类药物——无论经镇痛输注还是补救用药。
3.4 对照组芬太尼消耗量：26例芬太尼组患者的输注泵事件日志可电子检索，占该组36%。该亚组24 h内累积芬太尼给药量为306 ± 151 μg，其中前12 h给予216 ± 92 μg，12至24 h间再给予90 ± 86 μg。个体24 h消耗量范围50至656 μg，308次追加尝试中103次（33%）因锁定间隔未给药；25名至少进行过一次追加的患者的人均给药/尝试比均值为0.86 ± 0.25。日志可检索与不可检索的患者在年龄、体质指数、手术时间、术中remifentanil、24 h NRS、PONV或早期中止方面无差异；补救性镇痛药使用在日志可检索者中更频繁（34.6%对8.5%，p = 0.009）。日志可用性由手术日期相对于接口故障的时间决定而非任何患者特征；但这一单一差异不能被排除为选择偏倚来源。这些数据为描述性，不一定代表整个组。
四、讨论与结论
Opiranserin此前仅被评估为阿片类PCA的辅助药物；在本队列中它完全替代了阿片类药物，据研究人员所知尚属首次。在乳腺或微创妇科手术女性中，禁用需求追加功能且储液囊中无阿片类药物的程序化多阶梯输注作为术后方案的唯一镇痛基础，术后阿片暴露因此被消除而非减少。在常规实践中，该方案按计划实施，静息疼痛与芬太尼PCA平均差异小于1个NRS点。然而，更大比例的opiranserin治疗患者在24 h报告中度或重度疼痛。样本量是在传统优效性框架内为检测1分差异计算的，未预先设定非劣效性界值，因此这些数据既不能解读为等效也不能解读为非劣效，该方案目前应谨慎使用，且仅用于以避免术后阿片暴露为明确目标的情形。
输注无法延长。Opiranserin在韩国获批用于中重度急性术后疼痛的短期治疗，为单一固定疗程：160 mg于30分钟给予，随后840 mg于9.5小时给予，总计1000 mg于500 mL中10小时输注完毕。重复给药超出获批范围，因此即使患者在输注结束后于病房要求，也无法提供第二袋药物。覆盖时间因此在每例患者中固定为10小时，输注结束与24 h评估之间的间隔由获批方案决定而非本研究设计。
数据不支持以其他镇痛药替代阿片类药物的解释。Nefopam在opiranserin组占主导（74.0%对46.6%），含对乙酰氨基酚的药物在芬太尼组更常见，但opiranserin组的辅助药物类别数实际上更低（0.86对1.11，p = 0.002）。相似的疼痛评分以更少的辅助药物类别实现，而非更多。Nefopam单独不足以解释结果：研究人员此前报道nefopam作为PCA中唯一药物在腹腔镜妇科手术后未达到对芬太尼的非劣效性。这些观察与opiranserin对该方案有实质性贡献一致，但其独立镇痛效应无法从这些数据中确定；此处比较的是基于opiranserin的多模式方案与基于芬太尼的多模式方案，且一旦将伴随非阿片类药物纳入模型，24 h差异不再显著（0.54分；95% CI，?0.24至1.32）。无阿片组的阿片自由状态并非处方受限所致：补救性阿片类药物按病房酌情处方并在芬太尼组使用，但接受opiranserin管理的患者无一需要；无补救性阿片使用本身并不证明每例患者镇痛均充分，但确实表明该组的无阿片状态并非处方受限的结果。
PONV未降低值得注意，因为这是启动该方案的临床问题。发生PONV的患者中，opiranserin组7例中5例和芬太尼组8例中5例早期中止了镇痛装置，但移除阿片类药物既未降低PONV发生率（9.1%对11.0%）也未降低早期中止率（10.4%对9.6%）。两种解释合理：首先，恶心和呕吐本身是opiranserin最常报告的不良事件之一，消除阿片诱导恶心的获益可能被药物相关恶心抵消；替代阿片类药物的药物具有自身的不良反应特征。其次，尽管为统一高危人群，两组绝对事件率均较低，可能系两组均接受的常规止吐预防用药所致。Ramosetron自2026年1月起混入opiranserin输注液，但接受与未接受混入者PONV无差异（9.6%对8.0%，p = 1.000），校正地塞米松、所有预防性止吐药或nefopam后PONV比值比变化不大。在已存在有效药物预防的情况下，移除单一Apfel风险因素可能获益甚微，这对任何主要出于止吐优势而考虑无阿片方案的机构均有参考意义。
研究结论：基于opiranserin联合非阿片类辅助药物的术后无阿片方案在乳腺和微创妇科手术后可行。静息疼痛与芬太尼PCA平均差异小于1个NRS点，尽管输注于10 h结束而对照组全程保持连接，但置信区间不能排除临床上相关的疼痛增加，且更大比例的opiranserin患者在24 h报告中度或重度疼痛。术后阿片暴露被消除而非减少：补救性阿片类药物保持可用并在对照组使用，但接受opiranserin的患者无一需要，消除了阿片初治患者持续术后阿片使用及延长住院、增加成本的阿片相关不良事件之暴露基础。预期的PONV降低未观察到，可能系两组事件率低及常规止吐预防用药所致。这些数据显示可行性而非比较效力：这不是非劣效性试验，该方案最好保留给以避免术后阿片暴露本身为目标的患者。Opiranserin能否独立承担此角色，有待前瞻性对照试验确定。
