临床正常羊驼眼内压的Tono-Pen压平式与TonoVet回弹式眼压计测量值比较：一项系统综述与Meta分析

《Animals》：Intraocular Pressure in Clinically Normal Alpacas: A Systematic Review and Meta-Analysis of Tono-Pen and TonoVet Tonometry

　　

中文摘要翻译 眼内压（intraocular pressure, IOP）是犬、猫和马属动物眼部健康的关键生理指标，然而在南美骆驼科动物中，缺乏精确且不依赖测量工具的基线参考值。本研究定量评估了Tono-Pen压平式眼压计与TonoVet回弹式眼压计在临床正常羊驼（Vicugna pacos）中的可比性与潜在偏倚。研究人员对1990年至2026年间MEDLINE、Web of Science及CAB Abstracts数据库中的文献进行系统综述后，提取了6项符合条件的研究数据，涵盖320只健康眼，共计500次测量。Tono-Pen合并均值（pooled mean）为15.84 mmHg（95%置信区间：14.06–17.62），TonoVet合并均值为15.89 mmHg（95%置信区间：13.79–17.99）。配对比较显示，两种设备间的合并平均差值为+0.58 mmHg（95%置信区间：?1.85至+3.02），在临床上可忽略不计。亚组分析与Meta回归分析证实，眼压计类型对IOP测量值无显著影响（β = ?0.36 mmHg；95%置信区间：?4.86至+4.17；p = 0.85），但研究间存在显著异质性（tau2 ≒ 1.74–2.60；I2 > 90%），其来源包括研究人群差异及操作者技术差异。综上，Tono-Pen与TonoVet可获得可比的眼内压测量值。本研究为健康羊驼正常眼内压提供了基于证据的合并估计值，对骆驼科兽医医学中青光眼和葡萄膜炎等眼科病理的诊断具有重要意义。

论文主体内容学术总结

1. 引言

眼内压（intraocular pressure, IOP）是反映房水生成与流出动态平衡的基本生理参数，也是检测人和动物青光眼、葡萄膜炎及其他眼内病变的关键指标。由于眼压读数受角膜生物力学、动物保定方式、环境条件、检查者经验及所采用眼压测量技术等多种生物学和方法学因素介导，建立可靠的物种特异性参考值仍具挑战性。兽医实践中已广泛采用两种便携式仪器：压平式眼压计（Tono-Pen）和回弹式眼压计（TonoVet），但两者在不同家养物种中的读数差异已有文献记载。Tono-Pen需压平中央角膜固定面积并需表面麻醉，对患者反应、探头接触角度及中央角膜厚度（central corneal thickness, CCT）敏感；TonoVet则利用低质量电磁探头短暂撞击角膜并回弹，无需表面麻醉，在野外环境和不易配合的动物中具有更优的可操作性。上述生物力学交互作用在羊驼中尤为显著，因其具有大而水平椭圆的角膜、可变的基质厚度及显著曲率。在临床健康羊驼中，文献报道的正常IOP范围为12至19 mmHg，但不同测量方式间差异显著。既往比较研究的方向性偏移结论相互矛盾，且现有骆驼科研究样本量小、方案异质，缺乏关于正常值区间及设备互换性的客观共识。本研究通过系统综述与Meta分析旨在：(1)建立临床健康羊驼平均IOP的稳健合并正常值估计；(2)正式评估Tono-Pen与TonoVet测量值间的一致性与统计等效性。

2. 材料与方法

系统综述与Meta分析严格遵循PRISMA 2020指南进行规划、实施和报告。

2.1 检索策略与研究选择

2026年3月30日进行了全面文献检索，涵盖MEDLINE/PubMed、Web of Science及CAB Abstracts数据库，并辅以Google Scholar和ProQuest Dissertations二次检索。检索策略结合受控词汇与自由文本关键词，包括"llama"、"alpaca"及"tonometry"。三位评审者独立进行文献筛选，纳入标准包括：(1)报告平均IOP及标准差或提供足够原始数据；(2)明确检查眼数；(3)受试者为无眼部疾病的临床健康个体；(4)研究类型为前瞻性或回顾性观察研究、横断面队列调查或诊断仪器比较研究。排除标准包括缺乏定量IOP数据、采用眼部疾病实验模型、无可提取羊驼亚组的非骆驼科物种，以及仅以摘要、综述或社论形式发表且无可获取经验数据的研究。

2.2 数据提取与分析方法

对每项符合条件的研究，研究人员在标准化表格中记录以下变量：第一作者、发表年份、检查眼数（N）、平均IOP（mmHg）、标准差（SD）及测量技术（Tono-Pen或TonoVet）。对于报告两种眼压测量方法的研究，分别提取各设备的均值与标准差。为避免重复计数和单位分析错误，在同一研究中使用两种设备评估的动物被作为配对观察处理；设备比较评估中，则单独提取受试者内配对子集进行头对头偏倚和等效性分析。

2.3 偏倚风险评估

采用Joanna Briggs Institute（JBI）分析性横断面研究关键评估清单独立评估纳入研究的方法学质量。该清单评估八个领域：纳入标准明确性、受试者及研究场所描述、暴露测量的有效性与可靠性、客观标准化标准、混杂因素识别、混杂因素控制策略、结局测量有效性及统计分析适当性。总体偏倚风险分为低（≥6项"是"）、中（4–5项"是"）和高（≤3项"是"）三个等级。

2.4 统计分析

数据清洗、提取和转换在Python（3.14版）和R（4.5.1版）中完成。采用DerSimonian–Laird随机效应模型以考虑预期研究间异质性。分别对Tono-Pen和TonoVet进行单臂Meta分析以估计各设备特定的合并平均IOP值及95%置信区间，研究权重通过逆方差法计算。对于在同一受试者中在标准化条件下使用两种设备的研究，平均差值定义为MD = Mean_TonoVet ? Mean_Tono-Pen。由于原始文献未报告配对差值标准差（SD_diff）或眼内相关系数（r），将配对队列作为独立组处理会人为膨胀方差，因此研究内MD方差在显式配对重复测量协方差下建模，并在生物学合理相关边界（r ∈ [0.5, 0.8]）内进行敏感性分析。

2.5 异质性与Meta回归分析

研究间统计异质性通过Cochran's Q检验（显著性阈值设为p < 0.10）评估，并以Higgins I²指数和研究间方差（τ²）量化。I²值约25%、50%和75%分别解释为低、中、高异质性。为确定眼压计类型是否系统性地解释研究间方差，进行了加权随机效应Meta回归，其中方法变量被参数化为指示协变量（0 = Tono-Pen，1 = TonoVet），统计显著性定义为p < 0.05。

2.6 临床等效性检验（TOST框架）

采用双单侧检验（two one-sided tests, TOST）程序在显著性水平α = 0.05下评估设备等效性，对应双侧90%置信区间。原假设设定为设备间真实平均差值超过预设临床可接受界限（[?θ, +θ]）。若两个单侧原假设均被拒绝（p_TOST = max (p₁,p₂) < 0.05），则宣告统计等效性，证明平均差值的90%置信区间完全落在等效界限内。由于骆驼科动物尚未建立通用临床界限，系统评估了四个前瞻性临床界限：±1.0、±1.5、±2.0和±2.5 mmHg。TOST评估在配对相关走廊（r = 0.5, 0.6, 0.7, 0.8）内进行。

3. 结果

3.1 研究选择与可用研究数量（PRISMA流程图）

PRISMA 2020流程图总结了研究选择过程。初步识别488条记录，其中9条来自主要数据库检索，479条来自其他来源。筛选前移除475条记录，包括重复记录20条、自动化标记不合格2条及其他原因移除453条。筛选剩余13条记录并进行全文评估，排除4篇因重复发表或动物队列重叠，最终纳入6项研究，包含9个独立数据集，共320只临床健康羊驼眼。根据Faulkner报告（2020），92只个体眼接受了TonoVet测量，其中50只眼在局部麻醉后同时接受TonoVet和Tono-Pen测量，共进行100次测试。根据原始数据，80只眼接受两次测量。因此共纳入500次测试。纳入研究的样本量范围为每项研究20至92只眼，报告的平均IOP值范围为12.51至19.00 mmHg。

3.2 偏倚风险发现

使用JBI关键评估清单对纳入研究的方法学质量进行了评估。

3.3 设备特定合并正常IOP（单臂Meta分析）

采用DerSimonian–Laird随机效应模型分别对每种眼压测量方式进行了单臂Meta分析。综合6个Tono-Pen数据集（n = 278眼），随机效应模型下合并平均IOP为15.84 mmHg（95%置信区间：14.06–17.62 mmHg），固定效应均值为14.85 mmHg（95%置信区间：14.53–15.18 mmHg）。研究间存在显著异质性（Q = 123.09, df = 5, p < 0.001; τ² = 4.62; I² = 95.9%）。综合3个TonoVet数据集（N = 222次测量），随机效应合并平均IOP为15.89 mmHg（95%置信区间：13.79–17.99 mmHg），固定效应均值为15.06 mmHg（95%置信区间：14.57–15.56 mmHg），异质性同样较高（Q = 25.40, df = 2, p < 0.001; τ² = 3.13; I² = 92.1%）。两种设备基线比较显示，整体合并正常IOP估计值在两种方式间几乎一致，间接组间差异为?0.34 mmHg（95%置信区间：?4.86至+4.17 mmHg）。

3.4 头对头比较Meta分析与系统性偏倚

两项研究在同一受试者中直接比较了眼压测量。McDonald等（2017）（N = 80）中，Tono-Pen记录的平均IOP为12.51 ± 2.78 mmHg，TonoVet为14.21 ± 2.73 mmHg，偏移为+1.70 mmHg（TonoVet较高）。Faulkner等（2020）（N = 50）中，Tono-Pen平均IOP为17.6 ± 5.7 mmHg，TonoVet为16.4 ± 5.3 mmHg，偏移为+1.20 mmHg（Tono-Pen较高）。在纳入配对协方差（r ∈ [0.5, 0.8]）的随机效应模型下评估直接配对平均差值（MD = Mean_TonoVet ? Mean_Tono-Pen），合并平均差值为+0.58 mmHg（95%置信区间：?1.85至+3.02 mmHg）。尽管单项研究显示设备间方向性偏移相反，但整体合并置信区间跨越零，证实两种仪器间的绝对合并差异在临床上可忽略不计。

3.5 临床等效性检验（TOST敏感性分析）

在窄界限（±1.0和±1.5 mmHg）下，两项研究在任何相关水平上均未达到统计等效标准。在中间界限（±2.0 mmHg）下，两项队列均未实现统计等效：McDonald等中90%置信区间上界达到[+2.02, +2.21] mmHg；Faulkner等中更宽的样本方差将90%置信区间上界扩展至[+2.03, +2.51] mmHg，即使在r = 0.8的高相关水平下也略微跨越+2.0 mmHg界限（p_TOST = 0.056）。在宽界限（±2.5 mmHg）下，两项研究均证明统计等效性：McDonald等中90%置信区间（r = 0.8时为[+1.38, +2.02] mmHg；r = 0.5时为[+1.19, +2.21] mmHg）完全落在±2.5 mmHg内（所有r水平下p_TOST < 0.01）；Faulkner等中，r ≥ 0.6的所有相关水平均支持等效性（p_TOST ≤ 0.034），r = 0.7时90%置信区间为[+0.19, +2.21] mmHg。

3.6 Meta回归与异质性来源

随机效应Meta回归证实，眼压计类型不是测量IOP的显著调节变量（β = ?0.36 mmHg；95%置信区间：?4.86至+4.17；p = 0.85），表明设备方式本身并不能解释观察到的研究间异质性（τ² ≒ 1.74–2.60）。相反，动物保定技术、检查者经验、物理环境及表面麻醉药施用方式的差异是已发表研究间变异性的来源。

4. 讨论

本研究是首个系统综述和定量估计临床健康羊驼平均眼内压并正式评估两种眼压测量设备间诊断一致性和统计等效性的研究。分析表明两种设备在临床上可互换，但在数学上仍不被视为可互换。

4.1 健康羊驼正常合并IOP基线

随机效应合并平均IOP约为15–16 mmHg，与其他小型反刍动物和南美骆驼科动物报告值一致。单臂综合分析在两种方式间产生了几乎相同的基线估计：Tono-Pen为15.84 mmHg（95%置信区间：14.06–17.62），TonoVet为15.89 mmHg（95%置信区间：13.79–17.99）。这些合并估计在生物学上合理，与相关家养和野生反刍动物（包括羊驼13.2–16.8 mmHg、单峰骆驼13.0–19.0 mmHg、绵羊10.5–14.0 mmHg、山羊11.0–15.5 mmHg及犬约6.55–11.45 mmHg）已建立的生理区间一致。建立14.0至18.0 mmHg的合并正常范围为兽医临床医生提供了定量参考区间。低于10 mmHg或高于20–22 mmHg的偏差应高度怀疑眼压过低（继发于葡萄膜炎或全身脱水）或眼压过高（早期青光眼性神经病变）。

4.2 技术差异与系统性设备偏倚

尽管整体设备特定基线在研究中表现一致，但直接受试者内比较揭示了设备间相反的方向性偏倚。Tono-Pen压平固定1.0 mm²中央角膜面积并需表面麻醉，局部丙美卡因或丁卡因施用及较大足板的存在常引起轻度患者恐惧、摇头和亚临床反射性眼睑痉挛，持续眼睑挤压直接压迫眼球并增加巩膜外静脉压，引入IOP人为向上漂移。机械压平对中央角膜厚度（CCT）和基质刚度高度敏感，压平厚而硬的骆驼科角膜需要更高的换能器阻力，从而使读数偏移。相反，TonoVet推进低质量磁化探头短暂撞击角膜后弹回，无需表面麻醉，其可忽略的接触时间消除了眼表刺激和反射性眼轮匝肌收缩。然而，回弹速度假设标准物种特异性角膜弹性和曲率，羊驼角膜的水平椭圆几何形态和显著基质曲率可能轻微减弱减速，导致与压平式相比读数偏倚。

4.3 TOST等效走廊的临床解读

双单侧检验敏感性分析为确定Tono-Pen和TonoVet在兽医实践中是否可互换提供了可操作的界限。在窄界限下，两项比较研究的统计等效性均被坚决拒绝（p_TOST ≥ 0.27），因为单项研究中观察到的绝对系统性偏移（+1.20至1.70 mmHg，方向相反）几乎消耗了整个容差窗口。在中间界限下，两项研究均未确认等效性。在宽界限条件下，两项研究在生物学合理相关水平上均稳健满足统计等效性（r ≥ 0.6，p_TOST ≤ 0.034）。对于初步筛查和一般畜群监测，±2.5 mmHg的设备间差异在临床上无关紧要，因完全落在自然昼夜节律波动和保定应激波动范围内，任一设备均适用于常规基线诊断。相反，对于活动性青光眼或术后葡萄膜炎的纵向管理，2 mmHg的细微IOP变化决定是否升级或缩减抗青光眼药物治疗，因90%置信走廊超过2.0 mmHg，在连续复查中切换Tono-Pen和TonoVet会引入设备介导的伪影，可能掩盖临床进展或治疗反应，系列监测必须使用同一仪器型号。

4.4 异质性来源与方法学考量

单臂队列中观察到显著统计异质性（τ² = 3.13–4.62，I² > 90%）。Meta回归证实设备方式不是离散的主要驱动因素（β = ?0.36 mmHg；p = 0.85），表明外部方法学变量解释了研究间方差。保定方法从缰绳保定到通道系统不等，颈部或颈静脉沟的紧手动保定压迫颈静脉回流，直接升高脉络膜血容量和IOP。此外，由于缺乏骆驼科特异性校准算法，依赖犬、马或人制造商模式的研宄可能不直接适用于骆驼科动物。部分作者报告性别或年龄对IOP无差异。

4.5 优势、局限性与未来方向

本研究的主要方法学优势是实施配对协方差敏感性模型结合TOST等效性检验，解决了配对眼部数据作为独立组处理时发生的严重II型错误膨胀问题。局限性包括：缺乏前瞻性方案注册；直接头对头配对数据集仅限于两项研究；原始文献未报告中央角膜厚度（CCT），无法进行定量Meta回归以控制角膜生物力学混杂；骆驼科动物缺乏测压插管研究，无法确定相对于真实眼内水静压的测量准确性。未来研究应提供实验数据以验证两种设备在羊驼中不同场景下的使用方案，报告配对差值标准差（SD_diff）和超声测厚数据将进一步优化骆驼科特异性校准方程。

5. 结论

本系统Meta分析首次提供了羊驼和美洲驼眼内压数据的基本图景。结果表明，健康羊驼的预期合并IOP范围约为15.8 mmHg（95%置信区间：14.0–18.0 mmHg），Tono-Pen与TonoVet读数间无统计学显著差异，尽管存在中度异质性。有必要在不同压力范围内进一步开展测压校准研究，以建立物种特异性转换算法并优化骆驼科眼科护理。