《Crystals》：Microgravity Crystallization of Active Pharmaceutical Ingredients (APIs): Impact on Crystalline Forms
编辑推荐：
摘要：控制活性药物成分（APIs）的固体形态性质可增强化学稳定性、提高或降低溶解度、减少所需剂量、降低废物产生、提高制造产率并改善治疗递送途径。甲芬那酸、茶碱、甲苯咪唑、乙酰唑胺及卡马西平–糖精共晶在国际空间站微重力环境及匹配的地面对照条件下进行了结晶实验，并
摘要：控制活性药物成分（APIs）的固体形态性质可增强化学稳定性、提高或降低溶解度、减少所需剂量、降低废物产生、提高制造产率并改善治疗递送途径。甲芬那酸、茶碱、甲苯咪唑、乙酰唑胺及卡马西平–糖精共晶在国际空间站微重力环境及匹配的地面对照条件下进行了结晶实验，并通过光学显微镜、拉曼光谱（Raman spectroscopy）和傅里叶变换红外光谱（FTIR spectroscopy）进行了表征。研究结果表明，实验结果具有系统依赖性。甲苯咪唑和乙酰唑胺在飞行实验中获得了单一多晶型，而地面对照组则得到两种晶型的混合物。甲芬那酸在飞行实验中获得了无水形式，而在地面则得到二甲基甲酰胺溶剂合物。卡马西平–糖精共晶体系在分析的飞行样品中获得了共晶针状晶体，而地面对照组除共晶外还含有游离的卡马西平，但共晶晶型未发生改变。茶碱在两种环境中获得了相同晶型，但飞行实验中的晶体数量更多、尺寸更大，且大小和外观更为均匀。本研究证明，微重力对固体形态选择性、相纯度、晶体习性、晶体尺寸及形态均匀性的影响程度因体系而异。
微重力环境下活性药物成分结晶研究：系统依赖性晶型选择与相纯度效应
一、研究背景与科学问题
活性药物成分（APIs）是药物中产生预期生物学效应、用于诊断、治愈、缓解或治疗疾病的关键化合物。API的固体形态是药物有效性的重要方面之一，直接影响药物的稳定性、溶解度、剂量和治疗递送途径，同时对制药生产中的废物减少和产率提升具有实际意义。增强API化学稳定性的策略包括共晶形成、减少API与辅料间相互作用以及改变晶型；改善溶解度和溶出速率的方法涉及微粉化、成盐、胶束溶液、脂质递送系统、晶体工程及离子液体应用等。
微重力环境已被证明是制备更大、更均匀、结构更优异晶体的有效工具。国际空间站（ISS）上的近失重状态约为1×10-6 g。在微重力条件下，生长晶体表面附近的对流减少，扩散限制动力学减缓晶体生长速率，这为晶体形成提供了独特的环境。此前已有研究在微重力条件下获得了亚稳多晶型，这可能具有不同的溶解度特征，从而改善药物递送效果。然而，微重力对API等小分子有机化合物晶型的影响仍需进一步系统研究。
二、研究内容与主要结论
本研究选取了五种具有重要药学意义的API体系，包括甲芬那酸（非甾体抗炎药，具有三种已知多晶型）、茶碱（用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病，具有七种无水多晶型和一种水合物）、甲苯咪唑（抗肠道寄生虫药，具有A、B、C三种无水多晶型）、乙酰唑胺（用于治疗青光眼、癫痫及作为利尿剂，具有A和B两种多晶型）以及卡马西平–糖精共晶体系。研究人员在国际空间站微重力环境和匹配的地面对照条件下对上述体系进行了溶液法反溶剂结晶实验，并利用光学显微镜、拉曼光谱和傅里叶变换红外光谱对所得晶体进行了系统表征。
研究结果表明，微重力对固体形态的影响具有明显的系统依赖性。甲芬那酸在地面条件下获得二甲基甲酰胺溶剂合物，而在飞行实验中则获得无水Form I；甲苯咪唑和乙酰唑胺在地面对照中均获得两种多晶型的混合物，而飞行样品中仅检测到单一晶型；卡马西平–糖精共晶体系在地面获得共晶与游离卡马西平的混合物，而飞行样品中仅检测到共晶针状晶体；茶碱在两种环境中获得相同晶型，但飞行晶体在数量、尺寸和形态均匀性方面显著优于地面样品。
三、关键技术方法
本研究采用的主要技术方法包括：溶液法反溶剂结晶实验，使用Pharmaceutical In-space Laboratory（PIL）–Biocrystal Optimization eXperiment（BOX）硬件系统，搭载于国际空间站的ADvanced Space Experiment Processor（ADSEP）设施中运行；光学显微镜用于晶体形貌观察和尺寸评估；拉曼光谱（Raman spectroscopy）和傅里叶变换红外光谱（FTIR spectroscopy）用于晶型鉴定。地面对照组在相同条件下于ADSEP设施中进行，溶液组成、反溶剂体积、硬件配置、注射方案和标称结晶温度均与飞行实验匹配。
四、研究结果
4.1 甲芬那酸
地面结晶获得大小不一的块状晶体，飞行样品则形成相对较小但尺寸更为一致的晶体。拉曼光谱低频区分析显示，地面样品在74 cm-1处出现强峰，指示二甲基甲酰胺溶剂合物；飞行样品在90、98和108 cm-1处给出三个信号，与无水Form I一致。为期四周的地面长期对照研究仍获得溶剂合物，排除了溶液介导脱溶剂化对结果的影响。
4.2 茶碱
地面和飞行实验中均形成六边形片状晶体，但地面样品存在断裂、尺寸不均且数量较少；飞行样品数量更多、尺寸更大、大小更均匀，晶体边缘和晶面更为清晰。拉曼光谱低频区（69和89 cm-1）及中频区（570 cm-1）数据表明，两种环境中的晶体均为同一晶型，最符合Form IV。
4.3 甲苯咪唑
两种环境中均形成球晶簇，但拉曼光谱分析显示地面样品为Form A和Form C的混合物，而所有飞行晶体均一致为Form A。Form A的鉴别特征为718和730 cm-1处等高峰对、1000和1025 cm-1处等高峰对及1575 cm-1处清晰信号；Form C的特征为720 cm-1单一信号、1000 cm-1信号高度为1025 cm-1的两倍且1575 cm-1处无信号。
4.4 乙酰唑胺
地面实验获得晶体簇，飞行实验形成长针状晶体。拉曼分析表明地面样品同时含有Form A和Form B，而飞行针状晶体仅含Form A。Form A具有多个Form B所不具备的拉曼谱带（628、919、975、1123、1262和1425 cm-1）。
4.5 卡马西平 + 糖精
地面实验获得六边形共晶及游离卡马西平针状晶体，飞行实验仅获得共晶针状晶体。拉曼光谱显示六边形地面共晶与飞行针状共晶光谱一致，最符合Form II共晶，关键鉴别谱带包括705、1028、1159和1180 cm-1。整体FTIR光谱差异源于地面样品为共晶与游离卡马西平的混合物。
五、讨论与结论
研究讨论指出，微重力环境中浮力驱动对流的缺失和沉积效应的消除产生了静止的扩散限制生长条件，晶体周围过饱和度的释放更为缓慢和均匀，这可能缩小晶体群体间的生长条件差异，并减少与对流混合相关的二次成核事件。地面对照中观察到的伴随多晶型现象通常源于同一容器内不同局部环境中的独立成核事件，而更均匀的生长环境为飞行样品中单一晶型的获得提供了合理解释。研究同时指出，晶型归属基于振动光谱与文献参考数据的比较，由于样品量限制未能进行粉末X射线衍射和热分析，相关确认工作正在进行中。
结论部分翻译：本研究在微重力和匹配的地面对照条件下对五个体系进行了结晶实验，结果因体系而异。甲芬那酸在地面获得与二甲基甲酰胺溶剂合物一致的产物，在飞行中获得无水Form I。甲苯咪唑和乙酰唑胺在地面各获得两种晶型的混合物，而飞行样品中仅检测到一种晶型。茶碱在两种环境中获得相同晶型，飞行晶体更大且大小和外观更均匀。卡马西平–糖精共晶实验在地面获得共晶与游离卡马西平，而飞行中仅检测到共晶。因此，观察到的效应具有系统依赖性，可能涉及固体形态选择性、相纯度、晶体习性和晶体质量的不同程度差异。本文报道的晶型归属基于振动光谱；仍需衍射和补充固态表征手段加以确认，并确定这些效应的适用范围。
