慢性乙型肝炎合并脂肪性肝病预后分歧的根源：基于研究内对照的启示

《Medicina》：Why Outcomes Diverge in Chronic Hepatitis B with Steatotic Liver Disease: Lessons from Within-Study Contrasts

　　

摘要 背景与目的：慢性乙型肝炎（CHB）合并脂肪性肝病（SLD）的“友或敌”之争，部分源于将肝脏脂肪、代谢负担与脂肪性肝炎视为单一暴露因素，并对不同结局进行统一解读。 材料与方法：本叙述性综述采用暴露–分期–情境（exposure–stage–context）框架，对截至2026年9月21日PubMed与Web of Science收录的文献进行分析。研究人员综合了119篇报告中的结局证据，其中14篇为详细示例，通过暴露、结局及患者亚组的研究内比较进行整合。 结果：在单个队列内部，同一结局的关联可出现分歧：脂肪变性或SLD诊断与较低的肝细胞癌（HCC）或死亡风险相关，而更大的代谢负担则与较高风险相关。有利的抗原相关关联也与不利的纤维化进展轨迹共存。脂肪性肝炎与更严重的纤维化和肝脏相关事件相关，而代谢异常及长期血糖暴露与不良肝脏结局相关。针对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的研究报告了更高的心血管风险，一项针对乙型肝炎病毒（HBV）阳性合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的研究报告了更高的肾脏疾病患病率。基线纤维化、患者选择及抗病毒治疗塑造了这些关联；较低的相对风险可与较高的绝对事件负担共存。 结论：当前的肝脏脂肪、累积代谢暴露与已确立的损伤具有不同的预后意义。对其进行分别评估有助于解释部分表面矛盾，而脂肪变性的不利发现及相似情境下的差异仍未得到解决。现有证据主要为观察性研究。

1. 引言

慢性乙型肝炎（CHB）仍是肝硬化、肝细胞癌（HCC）及肝脏相关死亡的主要原因。持续的病毒抑制已将长期管理扩展至纤维化、HCC风险及代谢合并症。与此同时，脂肪性肝病（SLD）的全球负担随肥胖和2型糖尿病同步上升。肝脏脂肪变性在CHB中常见，患病率因诊断方法、病例定义及人群而异。理解这种共存对肝脏及全身风险分层均具有重要意义。

实验与转化研究提示肝脏脂肪、代谢性炎症及干扰素通路参与乙型肝炎病毒（HBV）复制，为抗原相关发现提供了合理机制解释，但纤维化、癌症及全身性疾病亦反映累积性损伤与代谢暴露。临床问题在于这些过程如何在CHB病程中对不同结局产生不同影响。

SLD为总称，其诊断类别识别不同患者群体。NAFLD传统上要求排除显著饮酒及其他肝病病因，而CHB研究采用的标准不一。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）要求脂肪变性合并超重/肥胖、2型糖尿病或至少两项特定代谢异常，并允许合并其他肝病。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）要求脂肪变性、至少一项心血管代谢危险因素及饮酒量在MASLD范围内，CHB可共存。代谢功能障碍与酒精相关肝病（MetALD）将代谢风险与特定范围内较高饮酒量相结合。历史NAFLD发现为脂肪相关及代谢风险提供参考，其适用性取决于相应代谢标准及酒精暴露情况。本综述保留各研究原始暴露标签及HBV人群定义。

部分队列将SLD与有利的抗原相关发现相关联，另一些则将脂肪性肝炎或代谢功能障碍与不良肝脏结局相关联。HCC发现尤为异质。“友或敌”表述捕捉了这一张力，但对“脂肪肝”的单一判定混淆了脂肪数量、炎症损伤与代谢疾病，亦掩盖了同一暴露对抗原清除、纤维化及全身结局可能具有不同关联的可能性。

既往“友或敌”综述区分了脂肪变性、代谢功能障碍与疾病严重程度、治疗及反向因果。本结构化叙述性综述考察暴露定义、疾病分期、患者选择、治疗情境及结局评估如何帮助解释CHB中SLD及代谢功能障碍的不同预后发现。研究人员重点分析研究内比较，包括针对同一结局评估肝脏脂肪与代谢负担、同一暴露与不同结局的关联，或按疾病分期及治疗进行的关联比较。共享的招募、测量或分析方法使这些对照比来自无关队列的估计并列更具信息价值。暴露–分期–情境框架区分了可通过这些差异解释的表面矛盾与仍未解决的差异。证据综合中的跨队列对照单独考察。本分析强调当前肝脏脂肪、累积代谢暴露与已确立损伤的不同预后意义，并识别该解释的前瞻性检验方法。

2. 方法

2.1 文献检索与重复及重叠数据处理

本结构化叙述性综述采用目的性证据选择与定性综合，而非详尽纳入或定量合并。检索PubMed与Web of Science核心合集至2026年9月21日，无语言或出版物类型限制。乙型肝炎、HBV及CHB术语以AND与肝脏脂肪变性、NAFLD、MAFLD、MASLD、脂肪性肝炎及心血管代谢因素术语组合。PubMed使用医学主题词表及标题/摘要字段；Web of Science使用主题字段及截断符号。补充方法S1提供完整检索策略。研究人员亦核查了稿件参考文献列表、修订期间汇编的参考书目及Huang和Tseng（2026）综述的全部46篇参考文献。重复记录通过PubMed标识符、数字对象标识符及出版信息合并。人群重叠根据研究中心、招募期、参与者及随访评估。共享队列的不同分析可保留，并记录其关系以避免视为独立重复。会议摘要与期刊论文报告同一分析时，采用期刊结果。链接未确认的会议记录不作为独立结局证据。

2.2 筛选与报告使用

PubMed检索得7025条记录，Web of Science得7399条，共14424条。合并去除5116条重复记录，余9308条；另增39条记录，共评估9347条。候选记录根据标题、可用摘要及既有评估识别。人群、暴露或比较信息不明时，核查相关方法、结果、表格或补充材料。评估后，3926条记录因超出范围排除，两条为撤稿报告或相关通知；4938条归类为潜在背景，223条资格不确定，258条报告符合比较标准。258条合格报告中，119条贡献结局综合，38条提供背景，11条缺乏解释所需关键信息，90条未入选。119条结局报告中，14条在表1中详述，其余105条通过正文或主题总结贡献。

2.3 比较的资格标准

原始人类研究须提供可提取的CHB或来源定义的HBV阳性数据，涉及肝脏脂肪变性、研究定义的SLD类别或脂肪性肝炎与相关结局的关联。CHB–SLD人群中的心血管代谢因素研究亦在范围内。报告须包含至少一项比较：（1）不同脂肪变性或心血管代谢暴露、诊断定义或暴露变化针对共同结局的评估；（2）相关暴露在不同结局域（包括病毒学、血清学、生化、组织学、肝脏、肝外或死亡结局）的评估；或（3）按疾病分期、治疗、病毒状态、诊断方法或招募情境比较的关联。证据综合须提供可提取的CHB–SLD比较。资格不取决于结果方向、统计学显著性或样本量。基线描述、协变量调整及匹配视为分析特征。

2.4 结局综合与示例报告选择

发现按暴露、结局、疾病分期及临床情境综合，包括冲突及不确定结果。研究人员定性评估研究局限性，考虑选择偏倚、残余混杂、暴露与结局错分、测量时机、治疗情境、随访时长及潜在队列重叠。表1中14篇报告作为示例，因其比较针对综述问题；暴露与参照组、结局及分析描述清晰；且报告在暴露定义、代谢负担、暴露变化、结局域、疾病分期及治疗方面相互补充。详细呈现本身不赋予额外证据权重。作者使用ChatGPT-5.5进行英文语言编辑及语法修订，并审阅和编辑输出，对最终内容负责。

3. 研究内比较与证据综合

3.1 证据与示例比较

结局发现来自119篇报告，其中14篇在表1中详述，105篇通过正文或主题总结贡献。

3.2 比较显示的结果

当前肝脏脂肪与代谢负担在同一队列内可指向相反的预后方向。Huang等将脂肪变性（steatosis）与较低HCC风险相关联，而每增加一个代谢危险因素与较高风险相关联。在死亡方面，Huang等在匹配人群中同样发现SLD的负向关联，但SLD组内MASLD与较高风险相关。二元SLD标签因此掩盖了代谢严重程度的临床相关差异。Lin等将MASLD与HCC相关联，但MASLD内危险因素计数的比较不确定；Peleg等将脂肪变性本身与死亡或任何癌症相关联；Li等将糖尿病及脂肪变性严重程度均与纤维化相关联。肝脏脂肪与代谢负担需分别评估：其关联可能相互对立，或均提示不良结局。

有利的抗原相关关联可与结构性损伤共存。在Mak等研究中，由受控衰减参数（CAP）定义的基线脂肪变性（steatosis）与乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除相关，而持续性重度脂肪变性在未调整比较中伴随更多肝脏硬度分期进展。Yang等将治疗期间持续性脂肪变性（steatosis）与配对活检改善较少相关联。Chau等发现生化和病毒学终点的不同应答模式。抗原清除与病毒抑制描述预后的一个方面；整体评估还需结构性、心血管及肾脏结局。

相对关联与绝对发病率回答不同问题。Wong等在加权个体患者数据分析中发现脂肪肝（fatty liver）的HCC、肝硬化及死亡调整风险比更低，但活检选择的脂肪肝队列具有高绝对HCC发病率。较低相对风险可与可观绝对事件负担共存。Mao等报告的更高合并HCC比值比亦显示解释取决于综合中的人群、效应测量及调整。这些分析包含重叠队列，其诊断方法比较部分涉及不同人群。

3.3 可检验命题

第一，累积代谢暴露可能在当前肝脏脂肪、纤维化分期及已确立CHB预测因子之外增加预后信息。相关暴露包括代谢异常的数量、持续时间及控制随时间的变化。第二，脂肪–HCC负向关联可能部分反映疾病分期及既往暴露。若可检测脂肪在进展中下降，无当前脂肪变性的组可能富集既往有脂肪变性及已确立损伤的患者。该时间性解释在CHB中仍未确认。第三，在持续病毒抑制下，纤维化分期与代谢轨迹可能比当前肝脏脂肪对残余风险预测贡献更大。其相对预后贡献在病毒控制前后可能不同。

4. 脂肪变性及代谢暴露

“脂肪肝”的预后意义取决于测量内容。脂肪数量、代谢疾病与脂肪性肝炎捕捉CHB–SLD的不同方面；饮酒史、诊断编码及测量时机进一步决定谁进入各类别。

4.1 肝脏脂肪沉积

超声、CAP、磁共振成像–质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）及组织学评估肝脏脂肪的不同方面。超声提供定性或半定量评估，CAP估计脂肪变性，MRI-PDFF量化肝脏脂肪分数。组织学额外表征炎症、气球样变及纤维化。因此，影像定义的脂肪变性主要代表脂肪沉积，而组织学脂肪性肝炎代表脂肪相关损伤。

4.2 MAFLD/MASLD及随时间代谢异常

MAFLD与MASLD通过不同诊断算法将脂肪变性（steatosis）与代谢标准结合。共享诊断可涵盖数量、严重程度及持续时间显著不同的代谢异常。这些差异在比较MASLD人群内预后或不同研究使用同一标签时具有重要意义。危险因素计数描述基线负担；新发疾病及重复血糖测量捕捉后续暴露。体质指数（BMI）单独遗漏部分变异，包括研究定义NAFLD中非肥胖患者的代谢风险。

4.3 酒精暴露与MetALD

酒精阈值区分NAFLD、MASLD与MetALD，而MAFLD允许合并酒精相关肝病。Lam等报告了CHB中测量的酒精暴露及代谢综合征与纤维化的关联，但未使用当代MetALD标准分类患者。CHB合并MetALD的直接预后证据有限；记录酒精量、模式及时间的建议遵循一般分类指南。

4.4 组织学脂肪性肝炎

组织学脂肪性肝炎包括脂肪变性、小叶炎症及肝细胞气球样变；纤维化单独分期。本综述对历史诊断使用非酒精性脂肪性肝炎（NASH），对应用当代标准的研使用代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。在CHB中，解释需考虑病毒与代谢损伤、纤维化分期及抗病毒治疗。

4.5 电子健康记录识别的SLD

电子健康记录（EHR）编码识别的SLD反映疾病本身及临床实践中的记录方式。影像、代谢评估、检测频率及文档均影响哪些患者获得诊断。与CAP定义脂肪变性、MRI-PDFF、MASLD或组织学NASH/MASH的一致性取决于编码算法及其验证。解释需明确用于识别结局的代码列表及方法。

4.6 晚期疾病中肝脏脂肪的变化

脂肪随纤维化进展而减少在CHB中仍为假说。支持性观察来自NASH/隐源性肝硬化及CHB横断面比较显示肝硬化中MRI-PDFF更低。需系列测量以证明个体内脂肪减少。此类减少可将既往有脂肪变性及晚期损伤的患者置于无当前脂肪组，通过反向因果促成负向关联。

5. 队列选择与治疗情境

诊断选择改变“脂肪肝”组携带的基线风险。活检队列常招募转氨酶异常、诊断不确定或疑似晚期疾病患者；社区及EHR队列捕捉更广泛的临床谱。Wong等报告活检为基础的脂肪肝队列10年HCC发病率显著高于非侵入性诊断队列。在活检队列内，脂肪肝患者基线肝硬化可能性高于无脂肪肝者。患者选择与已确立损伤有助于解释为何更广泛综合中的负向关联可与活检人群的高事件率共存。抗病毒治疗改变病毒对预后的贡献，但治疗队列在基线纤维化、抑制持续时间及代谢疾病方面仍存在差异。Mao等报告核苷（酸）类似物治疗研究的HCC关联不精确，而个别治疗队列报告了不同的脂肪相关及代谢关联。治疗队列间比较需区分基线损伤、病毒抑制持续时间及代谢负担。

6. 病毒学与血清学结局

抗原相关发现的解释取决于清除如何确立。确认的HBsAg血清清除描述纵向事件；EHR抗原状态记录亦反映检测与文档。病毒学抑制与生化应答描述治疗结局的不同方面。Mak等观察到330例病毒学静止CHB患者中22例HBsAg血清清除；基线CAP定义脂肪变性（steatosis）与清除相关（Cox风险比HR 3.246，95% CI 1.278–8.243）。Huang等报告未经治疗HBeAg阴性CHB中MASLD与血清清除及血清转换的关联。Yendewa等发现EHR定义SLD中可检测HBsAg及HBeAg记录比例较低。Chang等研究了720例韩国静止CHB患者。基线脂肪变性（steatosis）与HBsAg丢失、硬度分期进展及HCC的关联不确定；HBsAg丢失的单变量HR为1.440（95% CI 0.908–2.285）。HBsAg丢失要求一次阴性结果，而Mak要求重复确认。研究在暴露评估时机上亦不同。治疗队列区分生化与病毒学应答。在匹配的REAL-B分析中，Chau等报告SLD的生化应答调整亚分布风险比为0.77（95% CI 0.68–0.88），病毒学应答为0.97（0.86–1.11）。Li等评估聚乙二醇干扰素加用治疗期间的抗原及生化结局；Chen等报告不同脂肪变性（steatosis）类别48周病毒学应答差异不确定。在Li等的Stanford队列中，NAFLD与无NAFLD比较的病毒抑制调整HR为1.13（95% CI 0.86–1.49），生化应答为1.02（0.67–1.55）。治疗方案在各报告间不同，Stanford与REAL-B队列可能包含部分相同患者。在相关REAL-B分析中，伴或不伴脂肪变性（steatosis）的代谢疾病与较低生化应答相关；单纯脂肪变性（steatosis）的估计不确定。在正常丙氨酸氨基转移酶（ALT）的活检选择队列中，MASLD与较高一年HBV DNA清除及基线更多组织学损伤相关。更好的病毒学应答可与更大既往组织损伤共存；长期获益应通过病毒控制、纤维化及代谢疾病共同评估。

7. 纤维化与肝脏疾病进展

纤维化研究检查基线损伤及治疗期间恢复。基线活检比较有或无脂肪变性（steatosis）患者已确立损伤，而配对活检及系列测量评估持续性脂肪变性（steatosis）与后续恢复的关系。肝脏硬度亦反映炎症，需与组织学变化分开解释。横断面活检发现各异。Yao等报告治疗初治CHB中NAFLD与较轻纤维化相关，而Huang等发现NASH与显著纤维化相关。Li等将糖尿病及更大脂肪变性（steatosis）严重程度均与显著纤维化相关联；另一Li等报告描述正常ALT下NAFLD伴更多炎症及纤维化。在Yilmaz等较小队列中，不同脂肪变性（steatosis）组的组织学活动及纤维化差异不确定。在北美乙型肝炎研究网络中，脂肪性肝炎（steatohepatitis）与单纯脂肪变性（steatosis）相比，Ishak分期≥3的患病率更高（调整相对风险2.89，95% CI 1.54–5.41）。在泰国活检队列中，脂肪性肝炎（steatohepatitis）与晚期纤维化相关（调整比值比aOR 3.45，95% CI 1.11–10.7）。纵向研究评估脂肪变性（steatosis）变化与纤维化变化的关系。在未调整比较中，Mak等报告三年内持续性重度脂肪变性（steatosis）患者41.3%出现肝脏硬度定义分期进展，而持续性无脂肪变性（steatosis）者为23.0%（p = 0.05）。Yang等将抗病毒治疗期间持续性脂肪变性（steatosis）与较低组织学改善几率相关联：炎症aOR 0.244（95% CI 0.090–0.665），纤维化0.180（0.064–0.507）。另两项配对活检研究检查治疗期间脂肪变性（steatosis）变化。在104周EFFORT亚组中，持续及新发脂肪变性（steatosis）与纤维化改善几率低于持续无脂肪变性（steatosis）（aOR分别为0.247，95% CI 0.077–0.800，及0.185，0.058–0.588）。在78周恩替卡韦为基础治疗期间，相应估计为持续性脂肪变性（steatosis）0.380（0.145–0.996），新发脂肪变性（steatosis）0.936（0.340–2.575）。这三项治疗活检报告中，持续性脂肪变性（steatosis）与较少纤维化改善相关，而新发脂肪变性（steatosis）发现不同。Wong等将新发代谢综合征与肝脏硬度≥30%增加相关联。Hong等报告更多心血管代谢危险因素与更高活检定义纤维化患病率相关；Lv等在HBV阳性MAFLD患者中分别评估糖尿病与高血压。在Huang等研究的HBV亚组中，MAFLD、NAFLD及无代谢风险脂肪变性（steatosis）重叠组间炎症及纤维化差异不确定。在Gezer等中，Ishak分期≥3在MASLD患者中分别见于1、2及至少3个危险因素组的11.6%、17.1%及17.5%（未调整p = 0.349）。同一MASLD诊断涵盖不同暴露史，部分由危险因素计数捕捉。发现亦取决于纤维化测量方式。在活检评估的CHB研究中，MRI-PDFF在组织学分期F1及F2内仍与肝脏硬度相关。Con等将脂肪变性（steatosis）与八年肝脏硬度估计降低9.4%相关联（95% CI 1.3–16.8%降低）；代谢复合物的相应估计为+0.8%（?6.1%至+8.4%）。Patmore等将MASLD与硬度分期减少较少及增加较多相关联，包括抗病毒启动后。在另一五年队列中，APRI轨迹差异伴随不精确的临床事件估计，仅八例肝硬化事件。基线纤维化与后续恢复需分别评估：入组时损伤较轻可与随访期间改善有限共存。配对活检发现支持持续性脂肪变性（steatosis）作为结构性恢复不完全的标志。Choi等检查NASH与晚期纤维化联合定义组的临床事件。相对于NASH?/晚期纤维化?组，两者兼具患者调整风险比（aHR）为4.81（95% CI 2.59–8.95），单纯晚期纤维化为2.30（1.31–4.05）。Brouwer等评估Rotterdam活检队列中脂肪性肝炎（steatohepatitis）。年龄调整关联对死亡（HR 1.9，95% CI 0.8–4.5）及HCC（1.6，0.5–5.4）不精确；事件少限制进一步调整。在另一治疗活检队列中，脂肪性肝炎（steatohepatitis）与死亡/移植及肝脏相关事件相关，而单纯脂肪变性（steatosis）估计不精确。

8. 肝细胞癌风险与预后

HCC风险评估需检查脂肪–HCC关联在控制代谢负担及纤维化后是否持续。已确立CHB决定因素——病毒因素、肝硬化、治疗及监测——仍为核心。对立的合并HCC发现说明跨人群为SLD分配单一效应的局限。个体研究提供脂肪、代谢负担及疾病分期的更具体比较。Adal?等在单变量分析中报告≥3个心血管代谢危险因素与更高HCC发病率；MASLD及脂肪变性（steatosis）的置信区间包含1。在治疗CHB中，Wang等发现SLD–HCC负向关联，同时≥2个心血管代谢因素与更高风险相关。无SLD但≥2个因素的患者观察发病率最高。Lin等在整个队列中将MASLD与HCC相关联；MASLD患者中≥3与<3因素比较的log-rank p值为0.066，共36例HCC事件。在病毒学抑制CHB中，Oh等报告晚期慢性肝病（以10 kPa肝脏硬度截断定义）患者中较高CAP与较低HCC发病率相关；低于该硬度阈值时相应比较不确定。Yun等研究了197346名韩国CHB参与者。MAFLD（以脂肪肝指数及代谢标准定义）与HCC相关（aHR 1.36，95% CI 1.31–1.41）及全因死亡相关（1.23，1.18–1.29）。Yu等报告MAFLD与更大HBsAg血清清除及接近1的HCC估计相关。糖尿病、肥胖及更高代谢异常计数与更大HCC风险相关。Toh等发现肥胖与HCC正向调整关联，而糖尿病、高血压及脂肪变性（steatosis）的调整置信区间包含1。在持续HBV抑制期间，Cho等将放射学NAFLD与不完全生化应答及更高后续HCC风险相关联。Tan等分别评估有风险人群的肝硬化及HCC；十例HCC事件及宽置信区间限制精确性。Peleg等评估死亡或任何癌症的更广泛复合终点。Wu等将编码定义SLD与男性较低HCC发病率及女性较高发病率相关联，性别–SLD交互检验在抗病毒治疗及未治疗队列中均支持该差异（均p < 0.0001）。在治疗队列中，男性调整亚分布HR为0.85（95% CI 0.74–0.96），女性为1.42（1.17–1.73）。对立的性别特异估计显示总体SLD关联可掩盖共享研究设计内的异质性。Lam等使用结构方程模型检查代谢综合征、酒精、纤维化及HCC间关系。估计的直接代谢–HCC关联在完整队列与晚期纤维化亚组间不同。无SLD但多个代谢危险因素患者的HCC高发病率亦强调参照组重要性。无当前脂肪可与可观代谢负担及已确立损伤共存。负向脂肪关联因此可伴随临床重要HCC风险；脂肪状态、代谢史及纤维化提供互补信息。HCC治疗后的结局回答与HCC发病率不同的问题。HBV相关HCC切除后，Yoon等观察到NAFLD的未调整生存优势在调整后减弱（aHR 0.94，95% CI 0.51–1.73）；NASH状态的复发无及总生存比较亦不确定。在1115名接受免疫检查点抑制剂治疗的HBV相关HCC患者中，HBV单独与HBV合并MASLD的加权后生存比较不确定；HBV单独组内低水平高密度脂蛋白胆固醇与较差生存相关，超重与较好总生存相关。HBV相关HCC肝移植后，移植前NASH与更多HBV再激活相关；NASH–无复发生存比较在再激活患者中不利，在无再激活患者中不确定。切除队列中调整后减弱提示基线患者差异促成表面生存优势。一旦HCC确立，肿瘤负担、肝脏储备及治疗选择可能改变代谢特征的预后意义。

9. 临床事件、死亡及肝外结局

死亡及肝外结局可与肝脏结局方向不同。队列内比较进一步区分SLD诊断相关风险与代谢疾病及其持续时间相关风险。Huang等报告匹配样本中SLD与无SLD比较的死亡风险比更低（HR 0.62，95% CI 0.53–0.74）。SLD人群内，MASLD与无MASLD所需心血管代谢标准的SLD相比死亡风险更高（aHR 1.79，1.24–2.58）。相关台湾大学医院报告在招募情境重叠的队列中检查抗原结局、HCC及肝硬化。Huang等将代谢功能障碍与肝硬化相关结局相关联，同时脂肪变性（steatosis）为负向关联。van Kleef等将MAFLD与失代偿、HCC、移植或死亡复合终点相关联（aHR 2.00，95% CI 1.26–3.19）。Peleg等将脂肪变性（steatosis）本身与死亡或癌症复合终点相关联。在439名HBV相关肝硬化患者队列中，包括332名失代偿患者，MAFLD在倾向评分匹配前后均与更大死亡及进一步失代偿风险相关。代谢史亦区分共享同一诊断的患者。在CHB合并糖尿病中，Mak等将糖尿病持续时间及重复血糖暴露与HCC及纤维化进展相关联。在治疗CHB中，Huang R等将≥2个代谢疾病与肝硬化、全因死亡及非肝脏死亡相关联；糖尿病亦与HCC相关。REAL-B治疗应答及临床事件报告来自重叠招募情境。持续时间、控制及新发代谢疾病在基线诊断之外增加暴露史，提示累积负担可能提供额外预后信息。体重、血压及血脂轨迹是否类似贡献需前瞻性研究。Yendewa等将EHR定义SLD与更大观察纤维化风险但更低死亡、HCC及终末期肝病风险相关联。这些关联可能受广泛诊断编码、检测及文档模式、基线疾病严重程度及残余混杂影响。在CAP基础队列中，Wong等将脂肪变性（steatosis）与基线晚期纤维化相关联。在17例肝脏相关事件分析中，Uman等报告纤维化正向关联及脂肪变性（steatosis）不精确关联。Huang R等检查抗病毒治疗期间原因特异死亡。Zhang等将MASLD与冠心病相关联（aHR 1.913，95% CI 1.338–2.736）；总体心血管疾病相应估计为1.160（0.957–1.406）。其CHB人群（按研究定义）包括HBsAg阴性参与者。Yu等将脂肪变性（steatosis）与CHB中新发2型糖尿病相关联，并报告既往病毒载量轨迹及HBsAg血清清除的葡萄糖代谢关联差异。在人群基础HBsAg阳性开滦队列中，MASLD与肝外癌症及心血管事件更高风险相关。原发性肝癌估计不精确且低于1。额外肾脏研究检查HCC护理选择患者的尿肾小管标志物及术前合并症。在Lin等横断面HBV阳性人群中，NAFLD与研究中定义肾脏疾病患病率相关（aOR 1.651，95% CI 1.146–2.378；参照：HBV单独）。HBV感染由HBsAg阳性定义，持续性未指明。肾脏疾病定义不要求异常持续>3个月。Bogdan等描述更广泛NAFLD人群中代谢及炎症性肝–肾相互作用。这些过程不同于晚期肝病中肝肾综合征。肾脏结果涉及共存疾病，而心血管队列评估后续事件。肝脏结局与全身性疾病可分歧：一个终点的表面获益可伴随其他器官疾病负担。

10. 临床意义与队列设计

10.1 临床意义

临床上，即使脂肪变性（steatosis）伴随有利抗原相关或肝脏关联，仍需评估纤维化及代谢疾病。抗病毒治疗及HCC监测继续遵循已确立CHB指南；心血管、肾脏及酒精相关评估应反映患者风险概况。

10.2 队列设计优先事项

为检验命题，前瞻性队列应以可比间隔测量同一患者肝脏脂肪、代谢因素及纤维化。重复评估应捕捉个体代谢异常持续时间及控制，连同酒精暴露、营养状态、抗病毒治疗及监测；可行时表征脂肪性肝炎（steatohepatitis）。需系列测量确立脂肪减少是否先于、伴随或跟随纤维化进展。通用模型应使用校准及区分评估代谢史在当前脂肪、纤维化及已确立CHB因素之外的增量预测价值。按疾病分期及病毒抑制的预设比较应说明基线严重程度及治疗选择，并报告相对关联及绝对风险。抗原、纤维化、HCC、失代偿、死亡、心血管及肾脏结局应共同随访但分别定义。诊断阈值、分析人群、参照组及随访应明确报告以使治疗研究可比。

11. 局限性

证据选择为目的性，信息缺失使部分潜在相关比较未评估。共享队列（包括Rotterdam及REAL-B系列）及重叠证据综合限制独立重复。研究使用不同脂肪变性（steatosis）及代谢疾病定义，测量时机各异。结局、参照组及分析人群有时在同一报告内不同，使比较复杂化。证据主要为观察性，仍易受选择偏倚、残余混杂、测量误差、暴露变化及监测差异影响。

12. 结论

CHB–SLD“友或敌”之争结合了具有不同预后意义的问题。研究内比较显示当前肝脏脂肪的负向关联可与代谢不利关联共存，有利抗原相关发现可伴随纤维化进展。选择队列亦可能携带高绝对HCC风险，尽管更广泛综合中为负向相对关联。暴露定义、疾病分期、患者选择及结局差异解释部分表面矛盾；脂肪变性（steatosis）不利发现及相似情境差异仍有待解释。观察性证据提示代谢史及纤维化分期可能解释被当前SLD标签掩盖的风险。前瞻性队列应以可比间隔重复测量代谢因素及肝脏脂肪，以检验代谢因素是否在肝脏脂肪及已确立CHB因素之外增加预测价值，以及该贡献是否随病毒抑制而不同。