处方非甾体抗炎药与激素避孕药使用者静脉血栓栓塞风险的关联：基于四个欧洲国家人群的自身对照病例系列研究

《The Lancet Obstetrics, Gynaecology, & Women's Health》：Prescription non-steroidal anti-inflammatory drugs and venous thromboembolism among women aged 15–49 years using hormonal contraceptives: population-based self-controlled case series study from four European countries

　　

摘要 背景 口服复方激素避孕药（combined hormonal contraceptives）与非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）均为静脉血栓栓塞（venous thromboembolism, VTE）的独立危险因素。然而，两者同时使用时的风险尚不明确。本研究旨在评估在使用激素避孕药的女性中，口服NSAIDs的使用与VTE发病率之间的关联。 方法 研究人员开展了一项跨国自身对照病例系列（self-controlled case series）研究，使用了来自丹麦和挪威的国家级注册数据库，以及西班牙和英国的电子健康记录。纳入2014–2024年间使用激素避孕药的15–49岁女性。激素避孕药按其已知VTE风险分为三类（高、中、低）。关注的暴露因素为处方口服NSAIDs与激素避孕药的同时使用。主要结局指标为首次发生的VTE事件，包括深静脉血栓形成（deep vein thrombosis, DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism, PE）。处方对乙酰氨基酚（paracetamol）的使用作为阴性对照暴露。针对每种激素避孕药类别，研究人员采用个体内比较，估算了在NSAIDs使用前、使用期间和使用后，相对于仅使用激素避孕药的基线期，DVT、PE及复合VTE的发病率比（incidence rate ratios, IRRs）及其95%置信区间（CIs）。研究方案已在HMA-EMA真实世界数据研究目录中注册（EUPAS1000000443）；该研究现已完成。 发现 研究纳入了超过300万名使用激素避孕药的女性。在所有数据库中，IRRs在NSAIDs暴露前即升高，在开始用药当天达到峰值，在用药期间持续升高，并在停药后下降。参与自身对照病例系列分析的、发生VTE并使用任何NSAIDs的女性数量在各激素避孕药组和数据库中从23例到414例不等。在丹麦，使用高风险VTE激素避孕药的女性中，暴露前的IRR为3.70（95% CI 1.93–7.12），开始用药当天为14.47（4.50–46.57），第一周为12.29（7.02–21.51），后续使用期间为6.02（3.50–10.37），暴露后为3.70（2.17–6.30）。在挪威（暴露前5.12 [3.16–8.28]，开始当天20.24 [8.82–46.48]，第一周12.29 [7.82–19.32]，后续使用4.60 [3.03–7.00]，暴露后3.35 [2.19–5.13]）、西班牙（暴露前5.77 [1.62–20.50]，开始当天30.30 [3.99–230.28]，第一周14.96 [4.23–52.87]，后续使用22.58 [6.42–79.48]，暴露后3.83 [0.97–15.10]）和英国（暴露前2.29 [0.61–8.58]，第一周15.10 [5.77–39.48]，后续使用3.46 [1.00–12.04]，暴露后1.48 [0.40–5.46]；缺乏开始当天足够的数据）也观察到相似模式。在中风险和低风险激素避孕药组（主要为仅含孕激素的避孕药）中也观察到相似的时间模式。在不同类型的NSAIDs（布洛芬、双氯芬酸和萘普生）、激素避孕药亚组及敏感性分析中均得到类似结果。值得注意的是，阴性对照对乙酰氨基酚在所有时间窗和数据库中显示出相似的时间模式和大致可比的IRRs。 解读 在处方NSAIDs开始使用前及当天观察到的风险升高，以及阴性对照对乙酰氨基酚表现出的相似时间模式，提示该关联至少部分由潜在的用药指征驱动，而非仅仅由NSAIDs与激素避孕药的同时使用所致。部分估计值的宽置信区间反映了识别到的事件数量有限，这也需谨慎解读。尽管不能排除处方NSAIDs使用的因果贡献，但这些发现表明，潜在临床因素在很大程度上影响了所观察到的处方NSAIDs使用与VTE风险之间的关联。 资助 欧洲药品管理局（European Medicines Agency）。

一、研究背景与问题

静脉血栓栓塞（VTE）是育龄女性中一种潜在可预防的发病和死亡原因。已有大量研究证实，激素避孕药（hormonal contraceptives）是VTE的独立危险因素，尤其在高剂量使用时，复方口服避孕药使用者相比非使用者，VTE风险增加2至4倍，其中使用高剂量或第三代、第四代孕激素者的风险最高。同时，非甾体抗炎药（NSAIDs）的使用也与VTE风险升高有关，其使用者的风险约为非使用者的1.5至2倍，某些特定药物如双氯芬酸的风险可能更高。

然而，关于这两种常用药物联合使用时VTE风险的研究极为匮乏。此前仅有的一项丹麦全国性队列研究报告称，在同时使用高风险激素避孕药的女性中，NSAIDs使用与VTE风险升高约7倍相关；在中风险避孕药使用者中则升高约4倍。但该研究设计未能充分控制“指征混杂”（confounding by indication），即导致患者需要使用NSAIDs的基础疾病本身可能就是VTE的危险因素。为此，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会委托开展一项更稳健的多国研究，利用多个数据库和更优的研究设计，重新评估这一关联。本项研究正是通过数据分析和真实世界询证网络（DARWIN EU）执行，旨在准确估算在15–49岁使用激素避孕药的女性中，口服NSAIDs使用与VTE发生率之间的关系。

二、研究方法

这是一项跨国自身对照病例系列（self-controlled case series, SCCS）研究，利用了四个欧洲国家的常规收集数据：丹麦的丹麦健康数据注册库（DK-DHR）、挪威的挪威关联健康注册数据（NLHR）、西班牙的初级保健研究发展信息系统（SIDIAP）以及英国的临床实践研究数据链（CPRD GOLD）。研究数据被映射到观察性医疗结果伙伴关系通用数据模型（OMOP CDM），使同一分析代码能够以联邦方式跨多个数据源执行，而无需转移或直接共享底层患者级别数据。研究期间因国家而异：丹麦为2014年1月至2024年11月，挪威为2018年1月至2023年12月，西班牙为2014年1月至2023年6月，英国为2014年1月至2024年6月。

研究纳入年龄15–49岁、在研究期间任何时候使用过激素避孕药的女性，并排除了有VTE或动脉血栓史、癌症（非黑色素瘤皮肤癌除外）、血栓形成倾向、子宫切除术、双侧卵巢切除术、绝育或不孕症治疗史者。对于SCCS分析，进一步限制为那些在使用激素避孕药期间既使用了NSAIDs又发生了VTE的女性。激素避孕药按已知VTE风险分为三类：高风险（包括透皮贴剂、阴道环及含50μg炔雌醇的口服片剂）、中风险（包括甲羟孕酮注射剂及含低于50μg炔雌醇或雌二醇的复方制剂）和低风险（仅含孕激素的口服、植入和宫内节育器）。NSAIDs暴露定义为通过处方或配药记录识别的任何口服NSAIDs使用，并对布洛芬、双氯芬酸和萘普生分别进行亚组分析。对乙酰氨基酚（paracetamol）作为阴性对照暴露。主要结局为首次发生的VTE事件，包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。

SCCS模型采用条件泊松回归拟合，以各风险期的长度为偏移量。研究人员将每位个体的激素避孕药暴露时间分为六个时期：基线期（仅使用激素避孕药）、NSAIDs暴露前期（开始使用NSAIDs前2周）、NSAIDs开始日（同时使用激素避孕药和NSAIDs的第一天）、主要风险期（同时使用的前7天）、扩展风险期（从第8天至同时使用结束）以及暴露后期（停止NSAIDs后30天内仍使用激素避孕药）。模型调整了年龄、季节、炎症性疾病和外部因素等时变混杂因素。

三、研究结果

1. 人群特征

研究共纳入超过300万名使用激素避孕药的女性。低风险激素避孕药在丹麦、挪威和英国是最常用的类别，而在西班牙最常用的是中风险类别。高风险避孕药在所有四个国家中使用最少。开始使用低风险避孕药的女性年龄普遍大于使用中高风险者。口服NSAIDs（处方和配药记录）与激素避孕药同时使用的比例在国家间差异显著：英国最低（9.6%–16.7%），西班牙最高（30.2%–46.7%）。大多数NSAIDs使用为单次短期处方或配药。

2. 主要分析：NSAIDs使用与VTE的时序关联

在所有国家和所有激素避孕药风险类别中，均观察到一致的时序模式：与仅使用激素避孕药的基线期相比，IRRs在开始使用NSAIDs前（暴露前期）就已升高，在开始用药当天达到峰值，随后在主要风险期、扩展风险期逐渐下降，在暴露后期仍高于基线水平。例如，在丹麦使用高风险避孕药的女性中，暴露前期IRR为3.70（95% CI 1.93–7.12），开始当天为14.47（4.50–46.57），第一周为12.29（7.02–21.51），后续使用期为6.02（3.50–10.37），暴露后期为3.70（2.17–6.30）。挪威、西班牙和英国也观察到非常相似的模式。

3. 阴性对照分析

对乙酰氨基酚作为阴性对照暴露，显示出与任何NSAIDs使用相似的VTE关联模式：在开始使用前IRR即升高，在开始当天达到峰值，之后逐渐下降但仍高于基线。这一关键发现强烈提示存在残余混杂——即导致镇痛药处方的潜在临床指征（而非药物本身）至少部分解释了所观察到的风险升高。

4. 亚组和敏感性分析

对不同类型NSAIDs（双氯芬酸、布洛芬、萘普生）的单独分析显示了大致相似的时序模式，但由于事件数较少，精确度受限。排除VTE事件后90天内死亡的个体对结果影响甚微。排除VTE事件前6个月内患有癌症、住院、骨折、手术或创伤的个体后，虽然参与者数量大幅减少，但观察到的模式与主分析相似。

四、讨论与结论

本研究通过多国SCCS设计，发现在使用激素避孕药的女性中，NSAIDs使用与VTE之间存在正相关，但这种关联并非单纯由药物引起。关键证据包括：（1）风险在NSAIDs开始使用前就已升高；（2）阴性对照对乙酰氨基酚表现出几乎完全相同的风险模式。这些发现表明，所观察到的关联很大程度上受残余混杂的影响，特别是“指征混杂”——即促使医生开具NSAIDs处方的潜在健康状况（如感染、疼痛、炎症等）本身就是VTE的危险因素。此外，在NSAIDs开始当天观察到的极高风险可能反映了医疗接触、诊断评估或治疗决策与VTE事件发生时间上的重合，而非直接的因果关系。

研究人员的结论指出：“我们的发现表明，在激素避孕药使用者中观察到的处方NSAIDs使用与VTE之间的关联受到残余混杂的影响，包括需要镇痛治疗的潜在指征。在NSAIDs开始前观察到的风险升高以及对乙酰氨基酚表现出的相似时间模式支持这一解释。然而，不能排除处方NSAIDs使用的因果贡献。临床医生应谨慎解读既往关于同时使用NSAIDs和激素避孕药导致VTE风险升高的报告。与其劝阻使用激素避孕药的女性短期使用NSAIDs，不如继续强调识别和管理现有的VTE危险因素，包括导致NSAIDs处方的指征。”