《Veterinary Sciences》：Pulmonary Neoplasms with Pleuropulmonary Blastoma-like Features in Two Young Labrador Retrievers: Clinicopathological, Molecular and Comparative Characterisation
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胸膜肺母细胞瘤（pleuropulmonary blastoma, PPB）是一种罕见的、发生于儿童的间叶性肺肿瘤，可具有高度侵袭性。迄今，动物中仅有2例PPB的报道。研究人员描述了两只无亲缘关系的拉布拉多猎犬中具有PPB样特征的肺肿瘤的发现。两只犬均表现为急
胸膜肺母细胞瘤（pleuropulmonary blastoma, PPB）是一种罕见的、发生于儿童的间叶性肺肿瘤，可具有高度侵袭性。迄今，动物中仅有2例PPB的报道。研究人员描述了两只无亲缘关系的拉布拉多猎犬中具有PPB样特征的肺肿瘤的发现。两只犬均表现为急性呼吸困难、气胸和肺部病变。治疗包括紧急胸腔造口管置入，随后行肺叶切除术。随访时，一只犬术后20个月未见复发，而第二只犬在术后2年出现复发。组织病理学检查显示梭形肿瘤细胞呈母细胞瘤样至肉瘤样外观，并与由非肿瘤性呼吸道上皮被覆的囊腔相关。免疫组织化学显示肿瘤细胞间叶性标志物阳性，但上皮性和神经内分泌标志物阴性，部分肿瘤细胞desmin阳性，支持肌源性分化，可能符合横纹肌母细胞分化。基因组分析显示异质性体细胞突变景观。未发现致病性体细胞或胚系DICER1变异。研究人员将这些发现与人类PPB的报道进行了比较。这是对动物中具有PPB样特征的肺肿瘤进行的首次综合分析，揭示了与人类PPB的相似性，进一步支持“One Medicine”理念。
研究背景与目的
胸膜肺母细胞瘤（PPB）是一种罕见的、主要发生于儿童的胚胎性原始间叶性肺肿瘤，可高度侵袭。人类PPB按组织学分为I型、II型、III型和Ir型，多数病例携带DICER1基因胚系和/或体细胞致病性变异。犬原发性肺肿瘤约占所有恶性肿瘤的1%，其中约85%为上皮来源，现有兽医分类中尚无与PPB对应的独立实体；动物中既往仅有一例马胎儿和一例幼犬的PPB样报告。为此，研究人员对两只年轻、无亲缘关系的拉布拉多猎犬的PPB样肺肿瘤进行了系统描述，包括临床表现、影像学、组织病理学、免疫组织化学、全外显子测序、治疗和随访，并与人类PPB进行比较，以贯彻“One Medicine”理念。
主要技术方法
研究人员对两只患犬进行体格检查、胸部计算机断层扫描（CT）、胸腔造口管引流及肺叶切除术；切除组织经福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）后行苏木精-伊红（H&E）染色和组织病理学评估，并由兽医和人类病理学家共同阅片。采用免疫组织化学（IHC）检测细胞角蛋白、vimentin、平滑肌肌动蛋白（SMA）、desmin、synaptophysin和chromogranin A。对肿瘤和匹配癌旁FFPE组织进行全外显子测序（WES），在CanFam3.1参考基因组上比对，利用体细胞/胚系变异检测流程鉴定单核苷酸变异、插入缺失及拷贝数改变，并与Dog10K（1920只犬，含6只拉布拉多猎犬）和Dog Genome Project（668只犬，含24只拉布拉多猎犬）公共数据集比对过滤多态性。
研究结果
临床特征
通过临床表现、影像学和手术探查发现，病例1为3岁雌性去势拉布拉多猎犬，突发呼吸困难和呼吸急促，影像学见双侧张力性气胸，CT显示右副肺叶两个软组织结节；行右副肺叶切除术，术后20个月无复发。病例2为1.5岁雄性未去势拉布拉多猎犬，表现为咳嗽、呼吸困难、嗜睡，CT显示右侧张力性气胸及右颅、右尾肺叶囊性病变；行右颅和右尾肺叶切除术；术后近2年CT发现副肺叶新病灶并再次气胸，手术证实为原切除部位残留复发，二次术后4个月情况良好。
组织病理学特征
通过H&E染色镜检，病例1肺实质内见界限清楚、无包膜、致密细胞性肿块，由卵圆形至梭形肿瘤细胞呈母细胞瘤样至肉瘤样形态，间质为纤维状嗜酸性胶原，伴大小不一的囊腔，被覆单层纤毛或非纤毛立方至柱状或扁平非肿瘤性上皮；核分裂象<1/10个高倍镜视野，切缘干净。病例2见多个囊腔及致密梭形细胞实性区，细胞异型性中度至显著，核分裂象1/10个高倍镜视野，可见坏死、矿化、动脉壁肥厚及间质性肺炎；右颅叶切缘干净，右尾叶不完全切除。两例在人类PPB分类中分别最接近II型和II/III型，但人类病理专家指出其母细胞样细胞与儿童典型PPB不完全一致，胶原间质更丰富。
免疫组织化学特征
通过IHC检测，两例肿瘤细胞vimentin弥漫阳性、细胞角蛋白阴性、synaptophysin和chromogranin A阴性；desmin在较多肿瘤细胞阳性，SMA阳性比例较低（病例1约5%–10%，病例2约20%–25%）。结果支持间叶表型及部分肿瘤细胞向骨骼肌/横纹肌母细胞方向分化。
分子特征
通过WES分析，两例体细胞蛋白改变变异分别涉及4个和5个基因，无重叠，呈异质性体细胞突变景观；无明显拷贝数改变。未检出明确致病性体细胞DICER1变异；病例2经人工检查发现一个低等位基因频率（3%）的DICER1无义变异，但可能是FFPE脱氨基人工产物。胚系分析未发现罕见DICER1致病性变异；唯一DICER1错义变异p.Ala1395Thr在犬群及拉布拉多猎犬中频率很高，不支持致病。另在病例2中报告7个未知意义的胚系功能缺失变异。
讨论
讨论指出，两例犬的临床表现（急性呼吸困难、气胸、年轻）与人类PPB类似；IHC结果与人类PPB一致，但形态学存在差异。鉴别诊断包括炎性肌纤维母细胞瘤、肌纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、肺滑膜肉瘤和先天性支气管周围肌纤维母细胞瘤，两例形态不符合这些实体；由于实验室未开展ALK融合检测和myogenin/MyoD1 IHC，无法完全排除部分鉴别诊断。人类PPB绝大多数存在DICER1双等位基因变异，但本研究中犬未检出明确致病性DICER1变异，可能提示犬的PPB样肿瘤通过不同遗传途径发生，或存在低水平嵌合未检出。人类PPB的体细胞基因组也呈异质性，与犬病例无共享变异一致。治疗上人类不同类型PPB采用手术±化疗（如VAC或IVADo方案），两只犬仅接受手术切除；病例2复发支持长期随访的价值。研究局限性包括无法完全排除部分鉴别诊断、以癌旁组织代替血液作胚系来源、以及动物中缺乏确立的PPB诊断标准。
结论
综上所述，囊性上皮被覆腔隙、恶性间叶增殖伴多灶原始形态学特征和肌源性分化的不寻常组合支持这些肿瘤在形态上与人类PPB相似。然而，缺乏致病性DICER1变异以及观察到的组织学差异，不支持建立直接的生物学等同性。因此，这些肿瘤最好被视为PPB样肺肿瘤，可能代表犬的PPB对应物，但也不能排除尚未分类的原发性肺肉瘤。本病例报告通过提供两只犬的临床表现、影像学诊断、组织病理学、免疫组织化学和分子发现、治疗及中期随访的详细描述，扩展了关于PPB样肺肿瘤的有限兽医文献。根据“One Medicine”原则，这些病例凸显了比较肿瘤学的价值，为未来比较研究提供了基础，并可能促进犬类更多类似肺肿瘤的识别和特征描述。
