角膜神经化术与重组神经生长因子治疗神经营养性角膜病变的成本-效用分析

《ClinicoEconomics and Outcomes Research》：Cost Utility Analysis of Corneal Neurotization and Recombinant Nerve Growth Factor for Neurotrophic Keratopathy

　　

目的：从医疗系统视角出发，采用Markov模型评估手术角膜神经化术（CN）与局部重组神经生长因子（cenegermin）治疗神经营养性角膜病变（NK）的成本-效用。 方法：构建了三个Markov模型：cenegermin治疗模型、CN治疗模型以及cenegermin与CN联合治疗模型。 结果：在单患者水平上，CN的总成本为36,866美元，产生3.66个质量调整生命年（QALYs）；而cenegermin的成本为161,926美元，产生3.32个QALYs。cenegermin序贯CN的联合策略成本为137,048美元，产生3.82个QALYs。基于1000次Monte Carlo模拟的概率敏感性分析（PSA）显示，与cenegermin相比，CN与较低的平均总成本（15,808美元对161,352美元）和较高的平均QALYs（3.89对3.71）相关。在CN与联合策略的比较中，CN成本更低（15,808美元对124,962美元），且有效性几乎相当（3.895对3.905 QALYs）。在每QALY 100,000美元的支付意愿（WTP）阈值下，CN在100%的模拟中对cenegermin或CN/cenegermin联合策略均具有成本-效果。cenegermin与CN之间的确定性敏感性分析（DSA）显示，CN在所有参数变化中均呈现正向净货币效益（NMB），其中cenegermin治疗后愈合概率、愈合角膜相关效用及cenegermin成本影响最大。增量成本分析表明，在所建模的参数范围内，CN始终为优先策略。 结论：在该五年成本-效用模型中，角膜神经化术较cenegermin提供了更大的经济价值和更优的生活质量结局。这些发现提示，对于中重度神经营养性角膜病变，角膜神经化术可能带来有意义的长期经济和患者获益，但结果仍取决于模型中纳入的临床和经济假设。

论文解读文章

一、研究背景与目的

神经营养性角膜病变（neurotrophic keratopathy，NK）是一种由三叉神经角膜支配受损引起的威胁视力的退行性角膜疾病。角膜感觉丧失会破坏上皮维持、伤口愈合、泪液产生及眼部的正常保护机制，使患者易发生持续性上皮缺损、基质溃疡、融解，严重时可致角膜穿孔。NK的病因多样，包括疱疹性角膜炎、糖尿病、眼或神经外科创伤、长期隐形眼镜佩戴及化学性损伤，估计患病率约为50/10万人。中重度NK（Mackie II–III期）尤其难以管理，自发性愈合罕见，病情进展可导致不可逆的视力丧失。

传统管理策略以支持性治疗为主，包括眼表润滑、局部糖皮质激素、血浆泪液、巩膜接触镜、羊膜移植和睑缝合术等。这些干预虽可促进暂时性上皮闭合，但未解决潜在的角膜去神经支配问题，且复发率高、治疗周期长、医疗资源消耗大。

Cenegermin（Oxervate）是首个获FDA批准专门用于NK治疗的局部重组人神经生长因子药物。临床试验显示，经过八周局部cenegermin治疗，65–72%的中重度患者可实现角膜上皮完全愈合。然而，关键试验未显示其能显著改善角膜感觉，治疗后复发亦有报道，长期耐久性仍不确定。此外，cenegermin的高昂获取成本及可能的重复治疗需求引发对其经济价值的质疑。

近年来，角膜神经化术（corneal neurotization，CN）作为旨在重建角膜感觉神经支配、从病因上治疗NK的替代疗法而兴起。直接和间接手术技术均显示出改善角膜感觉的效果，报道成功率达90%左右。尽管CN涉及前期手术成本和手术风险，但越来越多的证据提示其可提供持久、稳定的结果并降低复发率。

截至目前，尚无数据比较CN与cenegermin治疗中重度NK的成本-效果。鉴于两种治疗在作用机制、效应持久性、可及性和成本结构上的显著差异，此类比较具有高度相关性。本研究旨在从医疗系统视角，利用Markov模型评估CN与cenegermin的成本-效用，为NK管理的循证决策提供依据。

二、研究设计与方法概述

研究人员采用Markov模型进行成本-效用分析，比较cenegermin与CN治疗中重度NK的效果。模型模拟一组假设患者队列在临床相关健康状态间随时间转换，时间范围为五年，分为三个月周期。分析从医疗系统视角出发，纳入直接医疗成本和以质量调整生命年（QALYs）衡量的健康结局。共构建三个模型：cenegermin治疗模型、CN治疗模型，以及cenegermin序贯CN的联合治疗模型。模型输入参数包括各治疗方案的转移概率、健康状态效用值和成本。转移概率来源于已发表的随机对照试验、手术病例系列和观察性研究。成本数据基于2026年Medicare报销费率，以2026年美元计价。效用值在文献缺乏时由内部临床假设确定。敏感性分析包括单因素确定性敏感性分析（DSA）和基于1000次Monte Carlo模拟的概率敏感性分析（PSA）。

三、研究结果

单患者基础分析：在单患者水平上，CN总成本为36,866美元，产生3.66 QALYs；cenegermin成本为161,926美元，产生3.32 QALYs。与CN相比，cenegermin成本增加125,060美元，QALYs减少0.34，表明cenegermin既更昂贵又效果更差，CN为优势策略。cenegermin序贯CN的联合策略成本为137,048美元，QALYs为3.82，较CN单独使用增量成本增加100,182美元、QALY增益0.16，对应增量成本-效果比（ICER）为625,750美元/QALY，远超通常接受的100,000美元/QALY的WTP阈值。在100,000美元/QALY阈值下，cenegermin的净货币效益（NMB）为-158,900美元，联合策略为-84,172美元，均表明其经济价值低于CN。

概率敏感性分析：基于1,000次Monte Carlo模拟的PSA显示，CN与cenegermin相比，平均总成本更低（15,808美元对161,352美元），平均QALYs更高（3.89对3.71），平均增量成本节省145,545美元，增量QALY增益0.18。在100,000美元/QALY阈值下，CN在100%的模拟中具有成本-效果，而cenegermin在任何模拟中均不具有成本-效果。CN与联合策略相比，CN成本更低（15,808美元对124,962美元），有效性几乎相当（3.895对3.905 QALYs），联合策略仅产生0.01的边际QALY增益，但成本显著更高。CN在100%的模拟中具有成本-效果。

确定性敏感性分析：CN与cenegermin的比较中，CN在所有参数变化下均呈现正向NMB，为优势策略。影响最大的参数包括cenegermin治疗后愈合概率、愈合状态效用值和cenegermin成本。增量成本分析显示，成本差异对cenegermin成本最敏感，CN在所有测试范围内成本均更低。增量QALY结果对健康状态效用值和转移概率最敏感，某些cenegermin成功概率和愈合角膜效用变化下cenegermin可能获得更高QALYs，但总体CN维持QALY优势。CN与联合策略的比较中，CN在所有参数变化下维持正向NMB，最影响参数仍与cenegermin的有效性、成本和健康效用相关。联合策略偶现微小QALY优势，但差异极小且在不同参数范围内不一致。

四、讨论与结论

讨论部分指出，NK是一种慢性进行性疾病，传统管理策略多为支持性且未能解决角膜去神经支配的根本问题。本研究结果一致表明CN是最具成本-效果的治疗策略，这反映了两者作用机制的根本差异：cenegermin促进上皮愈合但不能可靠恢复角膜神经支配，长期耐久性不确定；CN通过重建角膜感觉直接针对NK的潜在病理生理，可能提供更持续的临床获益。PSA和DSA分析进一步证实了结果的稳健性。cenegermin在初始治疗和重复治疗中的高昂成本是模型结果的主要驱动因素。CN还可能带来未完全纳入分析的间接获益，包括减少误工时间、降低照护者负担和提升患者便利性。从卫生系统角度看，在cenegermin可及性受限的环境中，CN可能更具实用性和公平性。

研究局限性包括：NK在严重程度、病因和患者因素方面存在异质性；模型输入来源于现有最佳证据但长期数据有限；CN术后每三个月周期保持愈合的90%概率为模型假设而非等同于文献报道的约90%临床成功率；CN与cenegermin的临床终点不同，CN有效性主要基于角膜感觉恢复而cenegermin基于完全角膜愈合，使用共同的愈合状态代表建模简化；愈合状态0.81的效用值因缺乏治疗特异性数据而应用于两条路径；cenegermin治疗课程84,205美元的成本基于现有报销和定价数据，可能因医疗环境而异；五年时间范围可能无法完全捕捉长期耐久性和成本差异。

研究结论：这是首个比较cenegermin与角膜再神经支配手术治疗中重度神经营养性角膜病变的成本-效果和生活质量研究。cenegermin的高昂成本为替代治疗方法向支付方、卫生系统和患者传递实质性价值创造了巨大机会。研究结果表明，角膜神经化术对卫生支付系统具有更优的长期经济效益，对患者具有更优的生活质量结局。仅在五年时间范围内，角膜神经化术的经济效用即远高于cenegermin，提示若广泛采用，这一手术可能带来显著的卫生系统和患者获益，尽管这些发现依赖于模型中纳入的临床和经济假设。