《COVID》：Associations of COVID-19 Vaccination and Symptom Severity with SARS-CoV-2 Infection in the Framingham Heart Study
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COVID-19疫苗接种已被证实与降低SARS-CoV-2感染风险相关联，但来自具备疫情前临床数据的社区队列的证据仍然有限。研究人员对纳入“COVID-19研究协作队列”（Collaborative Cohort of Cohorts for COVID-19
COVID-19疫苗接种已被证实与降低SARS-CoV-2感染风险相关联，但来自具备疫情前临床数据的社区队列的证据仍然有限。研究人员对纳入“COVID-19研究协作队列”（Collaborative Cohort of Cohorts for COVID-19 Research, C4R）的2547名弗拉明汉心脏研究（Framingham Heart Study, FHS）参与者进行了分析（平均年龄59岁；59%为女性）。采用多变量逻辑回归评估了接种状态、疫苗类型及接种后症状严重程度与记录的SARS-CoV-2感染之间的关联。在参与者中，共有265例记录到的感染病例。与未接种疫苗的参与者相比，莫德纳（Moderna）和辉瑞（Pfizer）疫苗接种者的感染几率更低（比值比[OR]，0.37；95%置信区间[CI]，0.26–0.52；以及OR，0.32；95% CI，0.22–0.44）。任何类型的疫苗接种均与较低的感染几率相关联（OR，0.35；95% CI，0.27–0.46）。接种后症状严重程度与感染无显著关联。在一项将疫苗接种视为时变暴露的敏感性分析中，调整后的风险比为0.53（95% CI，0.26–1.08）。这些观察性关联对暴露时机较为敏感，可能受残留混杂因素及未测量的日历时间因素的影响；不应将其解读为疫苗有效性的因果估计值。
一、研究背景与问题
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引发，自2019年底在中国武汉首次发现后迅速全球蔓延，导致数百万人死亡，并催生了全球疫苗研发竞赛。自2020年底COVID-19疫苗问世以来，大量研究表明疫苗接种与多种SARS-CoV-2变异株的低感染风险相关。然而，尽管有这些报告，美国乃至全球范围内的疫苗犹豫现象依然突出。这种犹豫可能源于罕见的严重副作用（如心肌炎）、关于疫苗安全性的错误信息，以及更广泛的社会文化因素（如价格争议、强制接种令和机构信任缺失）。
现有的证据大多来自临床试验或特定人群，而基于拥有疫情前详细临床数据的社区长期队列的研究仍相对有限。弗拉明汉心脏研究（Framingham Heart Study, FHS）作为“COVID-19研究协作队列”（Collaborative Cohort of Cohorts for COVID-19 Research, C4R）的一部分，收集了关于COVID-19疫苗接种、疫苗类型、接种后症状及感染的详细信息。FHS参与者在疫情前还接受了全面的临床检查，这为在控制疫情前心血管风险因素和整体健康状况的前提下，考察疫苗接种与感染之间的关联提供了独特机会。因此，研究人员开展了此项研究，旨在探讨FHS参与者中，COVID-19疫苗接种状态、疫苗类型以及接种后症状严重程度与SARS-CoV-2感染几率的关联。研究假设COVID-19疫苗接种与较低的SARS-CoV-2感染几率相关，并且更强的接种后症状（作为更强免疫反应的潜在标志）也与较低的感染几率相关。
二、研究方法与技术
本研究利用了C4R项目的多源数据采集方法。关键技术方法包括：
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样本队列：研究对象源自弗拉明汉心脏研究（FHS）的子队列（Offspring队列、Third Generation队列、New Offspring Spouse队列和Omni-2队列），这些参与者同时参加了C4R项目。最终纳入分析的样本量为2547人，他们均在COVID-19疫情爆发前参加过FHS的体检周期。
- 2.
数据采集：C4R通过标准化问卷（第1轮和第2轮）、医疗记录裁定以及干血斑（Dried Blood Spot, DBS）血清学调查来获取SARS-CoV-2感染和COVID-19疾病信息。问卷收集了疫苗接种状态、疫苗类型（辉瑞Pfizer、莫德纳Moderna、强生Johnson & Johnson、阿斯利康AstraZeneca等）以及接种后自我报告的各类症状及其严重程度。
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统计分析：
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采用多变量逻辑回归模型（Logistic Regression）评估疫苗接种状态、疫苗类型与记录到的SARS-CoV-2感染之间的关联。模型逐步调整了年龄、性别、吸烟状况、体重指数（BMI）、血压、糖尿病、体力活动和血脂比等协变量。
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为比较莫德纳与辉瑞疫苗的直接效果，计算了两者系数的对比值。
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进行了一项敏感性分析，使用Cox比例风险回归模型（Cox Proportional Hazards Regression），并将疫苗接种视为随时间变化的暴露变量（time-varying exposure），以评估接种时机的影响。
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在已接种疫苗的参与者中，分析了接种第一剂后的症状严重程度与后续SARS-CoV-2感染之间的关联。
三、研究结果
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基线特征：在2547名参与者中，1695人（67%）被归类为已接种疫苗，其中95%接种的是辉瑞或莫德纳疫苗。在观察期内，已接种组中有106人（6%）确诊感染，而未接种组中有159人（19%）感染。老年人接种率更高，而历史上被边缘化的群体接种率较低。
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表2：疫苗接种及类型与SARS-CoV-2感染的关联
在多变量调整后的逻辑回归模型中，接受任何类型的COVID-19疫苗接种都与较低的SARS-CoV-2感染几率相关联。具体而言，与未接种者相比，莫德纳和辉瑞疫苗接种者的感染几率分别降低了63%（OR, 0.37; 95% CI, 0.26–0.52）和68%（OR, 0.32; 95% CI, 0.22–0.44）。任何疫苗接种与感染几率的关联为OR, 0.35（95% CI, 0.27–0.46）。虽然莫德纳和辉瑞与未接种者比较的点估计值不同，但两者之间的直接比较并未提供明确证据表明存在差异。研究未观察到年龄或性别对这些关系有显著的效应修饰作用。
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表3：接种后症状严重程度与SARS-CoV-2感染的关联
在已接种疫苗且无既往感染的参与者中，接种后症状严重程度（无、轻度、中度、重度）与后续SARS-CoV-2感染之间未观察到显著关联。
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敏感性分析：在将疫苗接种作为时变暴露的Cox回归敏感性分析中，疫苗接种与感染之间的关联减弱，调整后的风险比（HR）为0.53（95% CI, 0.26–1.08），置信区间跨越了无效值1（p = 0.08），表明当明确考虑接种时机时，关联的不确定性增加。另一项排除未完成完整基础免疫系列参与者的敏感性分析，其结果方向与主分析一致。
四、讨论与结论
讨论部分总结：
本研究的两个主要发现是：1）任何类型的COVID-19疫苗接种都与较低的SARS-CoV-2感染几率相关；2）自我报告的接种后症状严重程度与感染无显著关联。这些发现与先前多项研究一致，并通过利用FHS疫情前的临床数据扩展了现有文献。研究优势在于其大型社区样本、纵向监测和事件持续监控，以及医生委员会对医疗记录的裁定能力。局限性包括：研究人群主要为白人、中年、欧洲血统，限制了普遍性；可能存在残余混杂因素（如职业暴露、防护行为、检测习惯等）；主分析未考虑日历时间、流行变异株变化及加强针接种等因素；将疫苗接种视为固定暴露的主分析易受永存时间偏倚（immortal-time bias）影响，而时变暴露的敏感性分析结果精确度较低。因此，这些观察性关联不应被解读为疫苗有效性的因果估计。
结论部分翻译：
在我们的大型社区样本中，我们观察到接种莫德纳或辉瑞mRNA疫苗的参与者，其SARS-CoV-2感染几率显著低于未接种者。然而，这一估计的关联对暴露时间的处理方式敏感，一项将疫苗接种作为时变暴露的Cox敏感性分析得出了精确度较低且置信区间包含无效值的估计值。残余混杂、对日历时间因素的不完全控制以及潜在的感染分类错误进一步限制了因果推断。因此，这些发现应被解读为观察性关联，而非疫苗有效性的估计值或人群层面获益的证据。
