《Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation》：Vancomycin therapeutic drug monitoring: trends and seasonal patterns
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万古霉素广泛用于治疗严重的革兰氏阳性菌感染，但其狭窄的治疗指数使得治疗药物监测（TDM）成为必要。近几十年来，监测策略已从基于谷浓度的方案转向AUC指导的给药方式。本研究调查了万古霉素浓度的长期趋势、季节性变异以及患者中位数作为实验室质量工具的效用。研究人员分
万古霉素广泛用于治疗严重的革兰氏阳性菌感染，但其狭窄的治疗指数使得治疗药物监测（TDM）成为必要。近几十年来，监测策略已从基于谷浓度的方案转向AUC指导的给药方式。本研究调查了万古霉素浓度的长期趋势、季节性变异以及患者中位数作为实验室质量工具的效用。研究人员分析了瑞典乌普萨拉大学医院Akademiska Hospital常规TDM中的血清万古霉素检测结果（n = 59,445例，时间跨度为2006年至2024年）。数据包括采样日期、年龄、性别和浓度。测量采用经过验证的免疫分析法（Architect ci8200和Cobas Pro c503）进行，并配合标准质量控制。研究人员计算了年度中位数和百分位数，并评估了季节性变异。分析数量从2006年的2,263例增加到2015年的4,164例，随后下降至2024年的2,414例。中位数浓度和分布百分位数从2006年到2015年稳步上升，此后保持稳定。季节性变异显示，7月至8月的检测量下降了约15%，而浓度百分位数全年保持一致。常规TDM中的万古霉素浓度持续上升至2015年，此后趋于稳定，尽管检测量存在季节性波动。患者中位数随时间保持稳定，可作为传统质量控制的补充工具，特别是在标准质控品无法完全代表患者样本的情况下尤为有用。
论文解读：万古霉素治疗药物监测的长期趋势与季节性变化——一项基于患者中位数质量控制的近二十年回顾性研究
一、研究背景与研究目的
万古霉素是一种糖肽类抗生素，主要用于治疗由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和肠球菌属等引起的严重革兰氏阳性菌感染。其作用机制是与细胞壁前体D-Ala-D-Ala末端结合，从而抑制细菌细胞壁合成。由于万古霉素的治疗指数窄，且具有肾毒性风险，因此推荐进行治疗药物监测（TDM）以优化剂量并减少不良反应。
传统的TDM策略依赖谷浓度作为药时曲线下面积（AUC）的替代指标。早期的目标浓度为5–10 mg/L，而到2009年，美国卫生系统药师协会（ASHP）/美国感染病学会（IDSA）/感染病药师学会（SIDP）指南建议对复杂感染（如菌血症、心内膜炎、肺炎和骨髓炎）将谷浓度提高至15–20 μg/mL。近年来，更推崇AUC指导的给药方案（目标AUC/MIC比值为400–600），该方案已被证明能在维持疗效的同时降低毒性。
然而，临床实践中从谷浓度监测向AUC指导给药的转化程度尚不清楚。此外，万古霉素的药代动力学受肾功能、年龄、体重和疾病严重程度影响，个体间和个体内的变异性较大。在此背景下，本研究旨在探讨万古霉素浓度的长期趋势、评估潜在季节性变异，并评价患者中位数作为实验室质量监测工具的效用。研究的首要目标是方法学层面的：评估患者中位数监测作为一种实验室质量保证工具在近二十年中的应用价值。
二、主要技术方法
本研究是一项单中心回顾性研究，数据来源于瑞典乌普萨拉大学医院Akademiska Hospital的临床化学与药理学部门。研究纳入了2006年1月至2024年12月期间所有常规送检的血清万古霉素分析请求，共59,445条记录。数据集包括采样日期、患者年龄、性别和万古霉素浓度。测量采用经过验证的免疫分析法进行，前期使用Abbott Architect ci8200分析仪配合EMIT? 2000万古霉素试剂，2021年1月起转移至Roche Cobas Pro c503分析仪，方法转移通过平行测试验证。统计分析方法包括计算年度和月度百分位数值（第10、25、50、75和90百分位数），采用Mann–Whitney U检验评估性别差异，Kruskal–Wallis检验评估月度变异。
三、研究结果
1. 万古霉素报告结果数量的趋势（2006–2024年）
研究期间共报告59,445次万古霉素结果。男性结果36,519次，中位浓度为15.98 mg/L（95%置信区间15.90–16.06 mg/L，四分位距11.71–19.80 mg/L）；女性结果22,926次，中位浓度为16.16 mg/L（95%置信区间16.06–16.25 mg/L，四分位距11.73–20.22 mg/L）。男性样本中位年龄63岁（IQR 49–72岁），女性中位年龄62岁（IQR 45–72岁）。Spearman秩相关分析显示，无论男女，年龄与万古霉素浓度均呈显著正相关（男性rho = 0.217，p < 0.0001；女性rho = 0.253，p < 0.0001），表明随年龄增长万古霉素浓度升高。分析数量从2006年的2,263例增至2015年的峰值4,164例，之后逐渐下降至2024年的2,414例。
2. 万古霉素浓度随时间的变化
第10、25、50、75和90百分位数浓度值在2006年至2015年间稳步上升，此后保持稳定。这一趋势反映了临床实践指南演变的影响：2009年前后指南推荐将复杂感染的谷浓度目标从5–10 mg/L提升至15–20 mg/L，导致监测浓度普遍升高；2015年后浓度趋于平稳，提示尽管2020年IDSA共识指南已推荐AUC指导给药，但传统的谷浓度监测仍占主导地位。
3. 季节性变异（2006–2024年）
7月和8月是瑞典的主要休假月份，在此期间万古霉素分析数量减少了约15%。然而，各百分位数浓度（第10、25、50、75和90百分位数）全年保持相对一致，第50百分位数在15.7至16.3 mg/L之间波动。尽管Kruskal–Wallis检验显示月度间存在统计学显著差异（卡方值=26.33，自由度=11，p < 0.0058），但实际变异幅度很小，表明季节性人员配置或患者构成的改变对整体治疗水平影响甚微。
四、讨论与结论
讨论部分指出，本研究的优势在于拥有跨越19年、包含近60,000次万古霉素测量的真实世界大型数据集，提供了独特的纵向视角。数据显示两个截然不同的阶段：2006年至2015年浓度持续上升，2015年后进入平台期。初始上升与2009年ASHP/IDSA/SIDP指南建议提高复杂感染谷浓度目标相吻合；而2015年后的稳定则表明，尽管2020年指南已推荐AUC指导给药，但传统谷浓度监测仍是主流实践，因为AUC指导给药预计会导致较低的谷浓度，而研究中未观察到中位值的下降趋势。
关于患者中位数作为质量保证工具的价值，研究表明患者中位数在无重大临床或方法学变化时保持稳定，可作为传统质量控制的补充手段。与商品化质控品相比，患者衍生数据更能反映真实的常规分析条件，有助于发现系统性偏移。然而，解释患者衍生指标时必须考虑临床指南演变、患者群体变化和检测平台转换等潜在混杂因素。
研究局限性包括：单中心设计限制外推性；缺乏详细的临床信息（如感染类型、MIC值、患者结局、肾功能）；无法确认样本是否为真正的谷浓度；数据反映的是监测活动而非独特患者数量；检测方法变更虽经验证但仍可能存在细微校准差异。
结论部分强调，本研究的主要目的是方法学层面的：评估患者中位数监测作为实验室质量保证工具在近二十年中的应用。患者基础质量控制（PBQC）在万古霉素TDM中的长期应用证明了其在真实世界实践中的可行性和稳定性。万古霉素浓度随临床实践变化而演变，凸显了指南更新对治疗水平的影响。患者中位数为传统质量控制提供了补充方法，尤其在标准质控品与天然样本缺乏互通性时更为有用。未来工作应探索将患者中位数监测整合到实验室质量体系中，并将此类分析扩展到其他需要进行TDM的药物。
