患者偏好信息纳入韩国药品与医疗器械监管决策的多利益相关者视角分析

《Patient Preference and Adherence》：Stakeholder Perspectives on Incorporating Patient Preference Information into Drug and Medical Device Regulatory Decision-Making in Korea

　　

目的：本研究旨在考察多利益相关者对于在医疗产品全生命周期中整合患者输入和患者偏好信息（patient preference information, PPI）的看法，并确定韩国有效纳入PPI的优先领域和监管前提。

研究对象与方法：采用横断面在线调查，通过利益相关者组织网站的公开公告招募来自患者组织、监管机构、学术界以及医疗器械和制药公司的志愿者非概率样本。调查评估三个领域：1）必要性与当前纳入之间的差距；2）优先领域与应用范围；3）障碍与改进。采用配对t检验比较受访者内部感知必要性与当前纳入的差异，采用卡方检验和单因素方差分析（one-way ANOVA）及Bonferroni事后比较评估利益相关者组间差异。

结果：在183名受访者中，患者输入纳入的必要性感知较高，而当前纳入评分显著较低，表明利益相关者期望与当前实践之间存在明显差距（p < 0.001）。在生命周期各阶段的平均值上，患者组织受访者报告的必要性感知（4.20）高于制药公司（3.39；p < 0.001）和医疗器械公司受访者（3.62；p = 0.004）。在优先领域中，需要患者直接使用的产品的必要性评分最高（4.14），而疗效或安全性不确定性情境的评分最低（3.42）。对于疗效或安全性不确定性，医疗器械公司组的评分显著高于制药公司组（3.61 vs 2.91；p = 0.029）。

结论：尽管韩国利益相关者广泛支持将患者视角纳入监管决策，但各利益相关者群体之间的观点差异凸显了建立共识以实现以患者为中心的方法的必要性。进一步评估，包括优先事项映射和结构化试点项目，可能有助于评估PPI在监管决策中的可行性和监管效用。

关键词：患者输入；患者偏好信息；药物开发；医疗器械开发；决策制定

近年来，全球监管科学领域正经历从开发者主导的获益-风险（benefit-risk）评估向以患者为中心的决策模式的范式转变。患者输入（patient input）作为反映患者经验、观点、需求和优先级的信息，其系统整合受到越来越多关注。其中，患者偏好信息（patient preference information, PPI）是一种结构化和量化的患者输入形式，能够揭示患者对治疗属性相对重要性的评价以及对获益与风险之间权衡的接受程度，因而被认为可支持更全面和以患者为中心的监管决策。美国食品药品监督管理局（US Food and Drug Administration, FDA）已发布关于将PPI纳入监管获益-风险评估的指南，并在部分审评决策中加以应用；欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）也在特定评估中考虑了PPI。国际人用药品注册技术协调会（International Council for Harmonisation, ICH）近期发布的E22指南草案进一步明确了PPI在监管环境中的潜在作用。然而，韩国虽已启动旨在倾听患者声音的“4 Patient”项目，但其重点在于广泛的患者沟通而非产品特定监管评估，PPI在韩国监管决策中的系统整合仍处于初期阶段。目前，韩国缺乏关于如何将患者视角纳入产品审评的标准化程序和指南，相关实证证据不足，不同利益相关者（患者组织、监管机构、学术界、产业界）对PPI的认知、接受度和实施期望存在差异。这种不一致可能导致PPI的角色和范围难以界定，从而阻碍其被一致地纳入监管决策。因此，有必要通过定量调查了解韩国多利益相关者的观点，为制定实施策略和调整监管框架提供证据。

本研究旨在考察韩国各利益相关者对在医疗产品全生命周期中纳入患者输入和PPI的看法，确定优先领域、应用范围和主要障碍。研究人员开展了一项横断面在线调查，通过多个利益相关者组织网站的公开公告招募志愿者，共获得183名有效受访者，涵盖患者组织、监管机构、学术界、医疗器械公司和制药公司。调查工具基于此前焦点小组访谈（focus group interview, FGI）的主题发现，并区分了患者输入与PPI两个概念。研究结果发现，利益相关者普遍认为患者输入高度必要，但当前纳入严重不足，二者之间存在显著差距（p < 0.001）。同时，PPI纳入监管决策获得大多数受访者支持，但不同利益相关者群体在优先领域、强制程度和障碍认知方面存在分歧。这些发现提示，韩国在推动以患者为中心的监管决策时，应优先考虑有针对性的实施路径，而非普遍强制要求。该研究为韩国乃至其他正在建立PPI监管框架的国家提供了及时的经验证据，特别是为ICH E22指南的本土化实施提供了参考。

在关键技术方法方面，本研究采用横断面在线调查设计，通过韩国研究型制药工业协会、韩国医疗器械工业协会、韩国患者组织联盟、韩国食品药品化妆品监管科学学会和韩国社会与管理药学学会等网站公开招募非概率志愿者样本，样本来源包括患者组织、监管机构、学术界、医疗器械公司和制药公司，共183人。调查问卷基于前期FGI研究开发，包含三个领域，采用5点李克特量表（Likert scale）测量感知必要性、当前纳入、优先领域、障碍和改进。统计方法包括配对t检验比较受访者内部必要性感知与当前纳入的差异，卡方检验和单因素方差分析（ANOVA）及Bonferroni事后比较评估利益相关者组间差异，并以Wilcoxon符号秩检验和Kruskal-Wallis检验进行敏感性分析，同时计算partial η²作为效应量指标。

研究结果如下：

**必要性与当前纳入之间的差距**：配对t检验显示，在医疗产品生命周期的所有阶段（临床前、临床试验设计、审批、上市后）以及监管参与活动（委员会参与、公众咨询）中，患者输入的必要性感知均显著高于当前实际纳入水平（p < 0.001）。最大差距出现于监管参与中的公众咨询（必要性4.15 vs 当前2.85，差距1.30），其次为上市后阶段（必要性4.28 vs 当前3.05，差距1.23）。平均而言，患者组织受访者的必要性感知最高（4.20），显著高于制药公司（3.39，p < 0.001）和医疗器械公司（3.62，p = 0.004）。在PPI方面，84.2%的受访者支持将其纳入监管决策，主要理由是PPI可对监管决策起补充作用（75.3%），以及患者和监管者可能对治疗属性赋予不同优先级（44.8%）。反对者（15.8%）主要认为监管决策应基于疗效和安全性等科学证据（93.1%）。

**优先领域与应用范围**：在七个候选优先领域中，必要性评分最高的是需要患者直接使用的产品（4.14），其次为罕见病治疗（4.01）和未满足医疗需求治疗（3.87）。相比之下，在临床证据不确定的情境中，如疗效或安全性不确定性（3.42）、比较获益不明确（3.56）和属性相对重要性不确定（3.63），PPI的必要性评分较低。组间分析显示，对于疗效或安全性不确定性，医疗器械公司组评分（3.61）显著高于制药公司组（2.91，p = 0.029）。关于PPI提交的强制程度和产品范围，最受支持的是“推荐在优先领域产品中提交”（41.7%），患者组织和医疗器械公司更倾向强制提交，而制药公司则更倾向自愿提交或认为不需要提交。

**障碍与潜在改进**：所有利益相关者群体认为最突出的障碍是缺乏PPI生产的标准化方法（4.03）和监管框架不足（4.01），组间差异不显著。最受支持的改进措施是制定PPI生产和利用指南（4.25）和明确PPI纳入的优先领域（4.20）。此外，94.0%的受访者支持开展试点项目，主要目的为识别制度挑战和解决方案，并明确优先领域。

讨论部分指出，利益相关者广泛认同以患者为中心的理念，但必要性与当前纳入之间的巨大差距表明，核心问题并非概念接受度，而是现有监管结构中的实际操作。受访者对优先领域的排序显示，PPI被视为在需要直接患者使用或存在高未满足医疗需求的产品中辅助获益-风险解释的补充证据，而非替代传统临床证据。同时，利益相关者更倾向于有针对性的实施方式，反映了对PPI潜在价值与实际生成和使用挑战之间的务实平衡。患者组织和医疗器械公司的更高接受度可能源于医疗器械直接使用者交互的特点；制药公司的谨慎态度则可能源于缺乏明确的监管指南和额外证据生成负担。此外，方法学标准和监管框架的缺失被确认为结构性障碍，提示需要制定符合韩国环境的具体指南，并通过试点项目积累经验。研究结论可翻译如下：在全球日益强调以患者为中心的监管决策背景下，本研究全面概述了韩国利益相关者对纳入患者输入和PPI的看法。韩国利益相关者广泛支持纳入患者视角，同时报告了当前纳入方面的差距和方法学障碍。尽管各利益相关者群体对PPI应用范围和强制提交的观点不同，但罕见病和需要患者直接使用的产品获得高优先级。综合来看，这些发现表明，可以考虑一种针对这些优先领域的有针对性方法进行进一步评估，而不是立即建立普遍的PPI提交要求。在这些优先领域开展试点项目可能有助于评估可行性和监管效用，并为制定新兴国际框架（包括ICH E22）下的方法学标准提供信息。