尊敬的编辑：
García-Rodríguez等人对α1-抗胰蛋白酶（AAT）基因型、性别与肺癌（LC）特征之间的关系提供了有价值的研究。引用1 我们赞赏作者在一个特征明确的队列中整合了临床、分子和环境数据。然而，在将研究结果转化为临床推断之前，有几个方法学上的问题值得关注。
首先，研究人群以轻度AAT变异为主。在96名携带者中，17.3%为PIMS型，3.3%为PIMZ型，1.8%为PISS型，没有PIZZ或PI*SZ型病例。因此，"携带者未表现出独特临床特征"这一结论仅适用于轻度杂合状态，不能外推至严重AAT缺乏症。既往研究提示，肺癌的风险可能因基因型严重程度而异，尤其在从不吸烟者及合并COPD的患者中更为明显。引用2，引用3 未来研究应过采样严重基因型，以明确基因型特异性效应。
其次，横断面设计无法得出因果性或时序性推断。AAT基因型改变与PD-L1表达≥50%之间的关联（aOR 2.04；95% CI 1.09–3.80）可能反映逆向因果或肿瘤微环境因素的混杂效应。此外，仅407例患者中有263例（64.6%）进行了PD-L1检测，且未描述检测标准、抗体克隆及评分算法。这引入了潜在的选取偏倚，并限制了他人与其他队列的对比。引用4
第三，研究进行了多重比较但未作校正。在大量亚组分析的情况下，PD-L1≥50%对应的p值为0.036，经多重比较校正后可能不再显著。正如作者恰当地承认的那样，该发现应被视为假说生成性结果。在前瞻性队列中进行独立验证是必要的。
第四，性别分层的差异虽然有趣，但可能受到未测量因素的混杂。女性生物质暴露更高而吸烟史较少，但分析未校正可能影响肺癌生物学的女性激素、生殖或遗传因素。此外，女性中EGFR突变更为常见，这与已知的流行病学一致，但性别与AAT基因型之间的交互作用未作正式检验。
最后，环境暴露数据不完整，尤其是住宅氡水平（仅62.7%的参与者有数据）。缺失数据可能非随机，且缺乏多重插补可能对效应估计产生偏倚。引用5 作者应报告纳入病例与排除病例的比较敏感性分析。
总之，García-Rodríguez等人提供了将AAT基因型与肺癌中PD-L1表达联系起来的重要初步证据。然而，轻度变异为主、横断面设计以及分析局限性削弱了这些结论的强度。需要更大规模的前瞻性研究，纳入严重基因型，采用标准化PD-L1检测，并进行全面的混杂因素校正，以确认AAT基因型是否真正塑造了肺癌的免疫学特征。
致谢
L.Z.和Y.Y.参与了概念构思、文献综述及论文撰写。D.L.负责监督工作并对论文进行了批判性修改。所有作者均批准了最终版本。
利益声明
作者未报告任何潜在的利益冲突。
数据可用性声明
本研究期间未生成或分析任何数据集。
