《American Journal of Obstetrics & Gynecology MFM》：Pregnancy and Offspring Outcomes After Prenatal Stimulant or Atomoxetine Exposure: A Systematic Review and Meta-analysis
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中文翻译（摘要部分）
目的：评估产前暴露于用于治疗注意力缺陷多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）的兴奋剂及托莫西汀与妊娠、先天性、围产期及神经发育结局的关联。
数据来源：检索了PubMed、Em
中文翻译（摘要部分）
目的：评估产前暴露于用于治疗注意力缺陷多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）的兴奋剂及托莫西汀与妊娠、先天性、围产期及神经发育结局的关联。
数据来源：检索了PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science，检索时间从建库至2026年3月。研究方案已在国际系统综述前瞻性注册平台（International Prospective Register of Systematic Reviews，PROSPERO）注册（注册号：CRD42024506319）。
研究纳入标准：纳入随机试验和观察性研究，这些研究比较了暴露于兴奋剂类药物、基于哌甲酯或苯丙胺类的药物、或托莫西汀的妊娠或后代与未暴露对照组之间的结局，并报告相关结局指标。
研究评估与综合方法：遵循系统综述和观察性荟萃分析的报告指南。两名评审人员独立筛选研究、提取数据，并使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评估研究质量。采用随机效应模型分别合并未调整和调整后的效应估计值。对于神经发育结局，在可获得的情况下，优先采用限制于ADHD人群的对照组进行比较。
结果：共纳入25项研究，其中23项纳入定量分析。暴露窗口包括围受孕期、孕早期、孕早期后、孕晚期或整个孕期持续暴露。在未调整分析中，暴露与主要先天性畸形相关（风险比（risk ratio，RR），1.25；95%置信区间（confidence interval，CI），1.14-1.37），但调整后无统计学意义（调整后风险比（adjusted risk ratio，aRR），1.04；95%CI，0.97-1.12）。调整后未观察到与心血管畸形的关联（aRR，1.20；95%CI，0.88-1.63），但哌甲酯显示出适度增加（aRR，1.33；95%CI，1.01-1.74）。在调整分析中，暴露与流产、早产、低出生体重、小于胎龄儿、新生儿重症监护室入住、神经发育障碍、自闭症谱系障碍或后代ADHD无关联。调整后，5分钟Apgar评分低仍与暴露相关（aRR，1.21；95%CI，1.03-1.42）。兴奋剂相关的自闭症谱系障碍风险降低的调整后结果在哌甲酯特异性分析中未得到重复。
结论：产前暴露于用于ADHD的兴奋剂或托莫西汀，与主要先天性畸形或大多数不良妊娠、围产期和神经发育结局的调整后风险增加无关。调整后原始关联的减弱提示存在适应证混杂、残余混杂以及母体特征的影响。观察到哌甲酯与心血管畸形之间的关联、以及暴露与5分钟Apgar评分低之间的关联，值得继续研究，但不应将其解释为因果性危害的证据。
论文解读
一、研究背景与目的
注意力缺陷多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）是一种常见的神经发育障碍，影响全球约3%-7%的儿童，约60%-70%的个体症状持续至成年期。随着育龄期女性ADHD诊断率的增加，孕期药物安全性问题在产科诊疗中日益突出。ADHD在围产期可能加重认知和功能困难，影响计划、组织和医疗依从性，并与意外妊娠率升高、功能损害及产后父母压力增加相关。ADHD的药物主要包括兴奋剂（以哌甲酯类和苯丙胺类为主）和非兴奋剂（如托莫西汀等）。既往临床前研究提示高剂量下可能存在胚胎胎儿毒性，但动物致畸结果不一致，人类数据亦相互矛盾。部分观察性研究报告早孕期暴露与特定先天异常相关，而大型人群队列研究大多未显示风险升高。2024年一项系统综述未发现哌甲酯或托莫西汀增加先天性畸形或流产风险，但针对长期神经发育结局的证据尚不充分。由于研究在暴露定义、对照组选择和调整策略上存在差异，仍需一项分别评估未调整和调整估计值的更新综合。为此，研究人员开展本系统综述和荟萃分析，旨在评估产前兴奋剂或托莫西汀暴露与妊娠、先天性、围产期及神经发育结局的关联。
二、研究方法概述
研究人员按照系统综述和荟萃分析的首选报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）2020声明及观察性流行病学荟萃分析（Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology，MOOSE）报告规范进行。方案于2024年2月在PROSPERO注册（CRD42024506319）。检索PubMed/MEDLINE、Embase、Cochrane Library和Web of Science四个数据库，时间截至2026年3月，无语言限制。纳入评估产前兴奋剂或托莫西汀暴露与妊娠及后代结局的随机对照试验和观察性研究。暴露定义为孕期任何阶段使用ADHD药物，包括兴奋剂、哌甲酯类或苯丙胺类药物及托莫西汀；对照组为孕期未暴露于ADHD药物的母亲所生子女。排除其他非兴奋剂（如胍法辛、可乐定、维洛沙嗪）及超说明书用药。两名研究者独立筛选、提取资料，采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评估质量。采用随机效应模型分别合并未调整与调整估计值；将比值比（odds ratio，OR）、患病率比（prevalence ratio，PR）视为风险比（risk ratio，RR）的近似值。对神经发育结局，优先采用ADHD限制性对照。异质性通过Cochran’s Q、I2和τ2评估。
三、主要研究结果
（一）主要先天性畸形
共4项研究提供调整估计值。调整混杂后，产前暴露与主要先天性畸形风险增加无关联（aRR，1.04；95%CI，0.97-1.12；I2=0%）。按药物类型分层，兴奋剂（aRR，1.05）、哌甲酯（aRR，1.07）和托莫西汀（aRR，1.01）均未显示显著关联。仅限孕早期暴露的分析结果相似（aRR，1.05；95%CI，0.98-1.12）。
（二）心血管畸形
3项研究提供调整估计值。调整后暴露与心血管畸形无显著关联（aRR，1.20；95%CI，0.88-1.63；I2=22.8%）。按药物类型分层，兴奋剂总体无显著关联（aRR，1.14），但哌甲酯暴露在调整后仍与心血管畸形风险增加相关（aRR，1.33；95%CI，1.01-1.74）。
（三）妊娠与围产期结局
调整分析显示，暴露与流产（aRR，1.13）、早产（aRR，1.05）、低出生体重（aRR，1.18）、小于胎龄儿（aRR，0.93）和新生儿重症监护室入住（aRR，1.25）均无显著关联。5分钟Apgar评分低于7分是唯一在调整后仍与暴露显著相关的围产期结局（aRR，1.21；95%CI，1.03-1.42）。该关联仅涉及新生儿即刻评估状态，不应视为不良长期神经发育的证据。限制于兴奋剂的亚组分析与主要分析一致，未调整分析中的早产、小于胎龄儿和低Apgar评分关联在调整后均减弱并失去统计学意义。
（四）神经发育结局
调整分析显示，暴露与神经发育障碍（aRR，0.99）、自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）（aRR，0.88）和后代ADHD（aRR，1.09）均无显著关联。兴奋剂亚组分析中，神经发育障碍（aRR，0.94）和ADHD（aRR，0.97）无显著关联；虽然兴奋剂总体暴露与ASD调整后风险降低相关（aRR，0.86；95%CI，0.79-0.92），但这一发现在哌甲酯特异性分析中未得到重复（aRR，0.84；95%CI，0.40-1.78）。
四、讨论与结论
研究人员指出，未调整分析中观察到的多种不良结局风险增加在调整后持续减弱，提示适应证混杂、母体精神科共病和社会人口学特征等因素可能解释了大部分粗分析中发现的超额风险。低5分钟Apgar评分的效应量较小，临床意义不确定。哌甲酯相关心血管畸形的绝对风险增加约为每1000例暴露妊娠增加3-4例。由于纳入研究调整的协变量集不同，这种减弱应被解读为支持混杂的重要作用，而非残余混杂已被消除。ASD风险降低的逆关联可能反映机会、残余混杂或用药人群在生活方式和产前保健行为上的差异，而非保护效应。本研究的优势包括全面的多数据库检索、对粗估计与调整估计的区分、减少重叠人群重复计数以及优先使用ADHD限制性对照。局限性包括均为观察性研究、残余混杂可能、暴露定义基于处方记录可能无法反映实际服药情况、部分结局研究数量少导致统计功效有限，以及无法进行亚型、剂量-反应和精确暴露时机分析。结论认为，产前暴露于ADHD兴奋剂和托莫西汀与大多数评估的先天性、围产期和神经发育结局的调整后风险增加无关，这些发现为临床医患共同决策提供了总体 reassuring 但非结论性的证据；哌甲酯与心血管畸形及低5分钟Apgar评分的关联需要进一步研究，但不应被解释为因果性危害的证据。未来研究应聚焦于个体药物、剂量-反应关系、暴露时机和长期神经发育结局。
