表现为早发性眼睑皮脂腺癌的Li-Fraumeni综合征

《American Journal of Ophthalmology Case Reports》：Li-Fraumeni Syndrome Presenting with Early-Onset Eyelid Sebaceous Carcinoma

　　

目的：报告1例亚洲患者以早发性眼睑皮脂腺癌为首发表现的Li-Fraumeni综合征（LFS）罕见病例。观察：1例36岁韩国女性因左下眼睑渐进性增大肿物就诊。活检证实为皮脂腺癌。患者病史包括29岁时患急性早幼粒细胞白血病，33岁时患胶质母细胞瘤，34岁时患腮腺癌。行扩大切除并皮瓣重建术，免疫组织化学检查排除Muir-Torre综合征。基因检测发现杂合致病的胚系TP53变异，确诊为LFS。结论：该病例为经基因确诊的LFS相关性眼睑皮脂腺癌的亚洲病例。该病例拓宽了LFS的肿瘤谱，并强调对年轻皮脂腺癌患者，尤其是伴有多原发恶性肿瘤或相关家族史时，应考虑进行遗传咨询和基因检测。早期识别LFS对于患者及其高危亲属的个体化管理和监测至关重要。

论文解读：表现为早发性眼睑皮脂腺癌的Li-Fraumeni综合征

一、研究背景与目的

Li-Fraumeni综合征（LFS）是一种极为罕见的常染色体显性遗传性肿瘤易感综合征，由抑癌基因TP53的胚系致病性变异引起，使个体易患多种早发性恶性肿瘤，包括肉瘤、乳腺癌、结直肠癌、脑肿瘤和肾上腺皮质癌等。尽管LFS相关的肿瘤谱系广泛，但眼部附属器肿瘤，特别是眼睑皮脂腺癌，在该综合征中极为罕见，尚未被视为经典相关肿瘤。截至2025年9月16日，研究人员通过PubMed和Google Scholar以“LFS”和“sebaceous carcinoma”为关键词进行文献检索，仅发现两例既往报道。该研究旨在报告1例经基因确诊的LFS亚洲年轻患者发生早发性眼睑皮脂腺癌的病例，以扩展LFS的肿瘤表型谱，并强调对此类患者进行遗传咨询和基因检测的重要性。

二、病例呈现与研究过程

患者为36岁韩国女性，因左眼下睑外侧三分之一处渐进性增大的肿物就诊，肿物约18个月前首次发现。临床检查显示眼睑边缘存在一苍白色质硬结节性病变，翻转眼睑可见黄色结节基底部。患者曾于当地皮肤科接受两次激光切除均未缓解，随后在当地眼科医院活检提示皮脂腺癌，转诊至作者所在机构进一步诊治。患者既往史包括多原发恶性肿瘤：29岁时患急性早幼粒细胞白血病，33岁时患胶质母细胞瘤，34岁时患腮腺癌，分别接受了化疗、放化疗和手术切除。研究人员对眼睑肿物行扩大切除术，术中冰冻切片确认切缘阴性后，采用Hughes瓣和肌皮瓣进行眼睑重建。组织病理学证实为皮脂腺癌，大小为0.8×0.4×0.4 cm，浸润深度2.6 mm，未见淋巴血管侵犯或神经周围侵犯。免疫组织化学检测显示错配修复蛋白MLH1、MSH2、MSH6和PMS2表达完整，降低了Muir-Torre综合征的可能性。鉴于患者广泛的肿瘤史，患者接受了遗传咨询。通过绘制多代家系图，发现患者本人及家族中多种恶性肿瘤聚集性明显。患者先后患急性早幼粒细胞白血病（29岁）、胶质母细胞瘤（33岁）、腮腺癌（34岁）和左眼睑皮脂腺癌（36岁）。家系中多代成员患有胃癌、肝癌、鼻咽癌、子宫癌、胆囊癌和肺癌等。对29个遗传性肿瘤易感基因的全部编码外显子及外显子-内含子交界区域（±10 bp）进行靶向下一代测序（Ion Torrent S5 XL平台），检测出杂合致病性TP53胚系变异（c.734G>T，p.Gly245Val），从而确诊LFS。

三、关键研究方法与技术

该研究为单病例报告，主要采用了以下关键技术方法：①临床眼科检查及眼睑肿物活检病理学评估，包括H&E染色观察肿瘤细胞形态及皮脂腺分化特征；②免疫组织化学（IHC）检测错配修复蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）表达以排除Muir-Torre综合征，同时进行EMA和p53免疫组化染色辅助诊断；③多代家系调查与遗传咨询，评估恶性肿瘤家族聚集性；④靶向下一代测序（NGS，基于Ion Torrent S5 XL平台）检测29个遗传性肿瘤易感基因的胚系变异，并通过Integrative Genomics Viewer（IGV）可视化验证TP53变异位点。该研究样本来源于1例36岁韩国女性患者的血液样本，用于胚系基因检测。

四、研究结果

（1）临床与病理特征：左眼下睑肿物病理证实为皮脂腺癌，大小为0.8×0.4×0.4 cm，浸润深度2.6 mm，无淋巴血管及神经周围浸润。H&E染色显示肿瘤细胞呈小叶状浸润真皮，兼具基底样和皮脂腺特征，局部可见坏死；肿瘤细胞胞浆丰富、透明、多空泡化，核位于中央且不典型，符合皮脂腺分化。EMA免疫组化突出显示肿瘤细胞多空泡化的胞浆，p53免疫组化显示肿瘤细胞弥漫性强核过表达。

（2）免疫表型与综合征鉴别：错配修复蛋白MLH1、MSH2、MSH6、PMS2表达完整，降低Muir-Torre综合征可能性，支持LFS相关表型。

（3）基因检测结果：靶向NGS检测发现TP53基因第7外显子存在杂合错义变异NM_000546.6:c.734G>T（p.Gly245Val）。IGV可视化显示该变异由正向和反向链的高质量读段支持，无明显的链偏倚或测序假象，变异等位基因频率（VAF）为48.07%，符合胚系杂合改变。

（4）遗传咨询与家系分析：多代家系图显示患者父系亲属中多种癌症聚集，结合患者本人多原发早发性恶性肿瘤的临床表型，整体表型及家族史强烈支持TP53相关遗传性肿瘤综合征的可能性，符合LFS肿瘤谱。

（5）诊断意义：该病例为经基因确诊的LFS亚洲个体发生眼睑皮脂腺癌的首例报告之一，扩展了LFS相关肿瘤谱系，为TP53突变参与部分眼部附属器皮脂腺癌发病机制提供了额外证据。

五、讨论与结论

本病例报道了一名36岁韩国女性，既往患有多原发恶性肿瘤（急性早幼粒细胞白血病、胶质母细胞瘤、腮腺癌），后发生眼睑皮脂腺癌，经基因检测确诊为LFS。患者既往因胶质母细胞瘤接受过放射治疗，但放疗野未包含眼睑，因此眼睑皮脂腺癌为放射性继发肿瘤的可能性较小。该病例的意义在于：眼睑皮脂腺癌可能是LFS背景下发生的少见恶性肿瘤；当眼睑皮脂腺癌患者伴有个人或家族多原发恶性肿瘤史时，应考虑到LFS的可能，并及时进行遗传咨询和基因检测。LFS的早期诊断有助于制定个体化治疗策略，并为患者及高危亲属提供遗传风险评估和肿瘤监测方案。该病例为亚洲个体基因确诊LFS相关性眼睑皮脂腺癌的实例，扩大了LFS的肿瘤表型谱，也支持TP53突变与部分眼附属器皮脂腺癌发病相关的新兴观点。