遗传性α-类胰蛋白酶血症（HαT）与重度过敏性哮喘患者奥马珠单抗治疗应答的相关性

《Annals of Allergy, Asthma & Immunology》：Hereditary α-tryptasemia is associated with response to omalizumab in severe allergic asthma

　　

背景：较高的基础血清类胰蛋白酶（BST）水平与哮喘严重程度增加相关，这种关联与活性类胰蛋白酶等位基因数目相关，并与抗IgE治疗（奥马珠单抗）的临床疗效不佳有关。然而，BST升高的最常见原因是遗传性α-类胰蛋白酶血症（HαT），由编码α-类胰蛋白酶的TPSAB1基因拷贝数增加引起，但其与哮喘中奥马珠单抗应答的关系尚不明确。 目的：本研究旨在评估类胰蛋白酶基因型和HαT对重度过敏性哮喘患者接受奥马珠单抗治疗临床疗效的相对贡献。 方法：研究人员纳出来自斯洛文尼亚和英国两个三级转诊中心的181例接受奥马珠单抗治疗的重度过敏性哮喘患者队列，进行类胰蛋白酶基因分型，随后比较HαT阳性组与阴性组之间的临床特征。 结果：22.7%的患者显示奥马珠单抗治疗获益有限。总体而言，在接受奥马珠单抗治疗的重度过敏性哮喘患者中，HαT检出率为8.3%。在奥马珠单抗临床应答不佳的个体中，HαT检出率为20%，而应答良好者中为5%（OR = 4.6 [95% CI 1.5-12.3]；P = .0068）。在多变量分析中，校正研究地点和其他协变量后，HαT仍与奥马珠单抗应答不佳独立相关（OR = 4.56；[95% CI, 1.24–16.74]；P = .022）。在HαT患者中，15例中有4例的BST低于8 ng/mL。 结论：HαT与重度过敏性哮喘患者对抗IgE治疗的临床应答较差相关。

论文解读

研究背景与目的

重度哮喘仍是临床重大挑战，许多患者即使接受高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）联合其他控制药物治疗，仍无法实现充分疾病控制，频繁发作、依赖口服全身性糖皮质激素（OCS），导致急诊就诊率升高、反复住院及生活质量下降。靶向生物制剂如抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗虽已显著改善部分患者预后，但并非所有患者均能同等获益，相当比例患者应答欠佳甚至无应答，而目前缺乏可靠的预测标志物。近年证据表明，肥大细胞在重度哮喘发病机制中发挥关键作用，其特异性蛋白酶——类胰蛋白酶在患者支气管肺泡灌洗液和外周血中水平升高。基础血清类胰蛋白酶（BST）升高最常见的遗传原因是遗传性α-类胰蛋白酶血症（HαT），由TPSAB1基因编码α-类胰蛋白酶的拷贝数增加所致。既往研究提示活性β-类胰蛋白酶等位基因数目增多与奥马珠单抗应答降低相关，但HαT与奥马珠单抗疗效的关系尚不清楚。因此，本研究旨在评估类胰蛋白酶基因型及HαT对重度过敏性哮喘患者奥马珠单抗治疗临床疗效的影响。

研究方法概述

研究人员采用回顾性队列设计，纳入斯洛文尼亚Golnik呼吸与过敏性疾病大学诊所（99例）和英国南安普顿大学医院NHS基金会信托（82例）共181例接受奥马珠单抗治疗的重度过敏性哮喘成人患者。通过微滴式数字PCR（ddPCR）对TPSAB1和TPSB2进行类胰蛋白酶基因分型，确定α-类胰蛋白酶、β-类胰蛋白酶及β-类胰蛋白酶移码突变（β-FS）等位基因拷贝数，并判定HαT状态及活性β-类胰蛋白酶等位基因数目。总血清类胰蛋白酶水平采用荧光酶联免疫CAP法检测。临床应答定义为治疗后12个月急性加重次数减少≥50%和/或维持OCS剂量减少≥50%。

研究结果

人口学与临床特征：140例（77%）患者为阳性应答，41例（23%）为差应答。两组患者在年龄、性别、BMI、FVC、FeNO、急性加重次数、哮喘控制评分、吸烟史、总IgE及血嗜酸性粒细胞方面无差异。阳性应答者基线FEV₁（中位数74% vs. 62%；P = .002）和FEV₁/FVC（中位数64 vs. 54；P = .006）更高，差应答者更常使用维持OCS（68% vs. 39%；P = .001）。

HαT在重度过敏性哮喘中的检出率：181例患者中15例（8.3%）存在HαT，高于一般高加索人群估计的5.7%患病率，但差异未达统计学显著性（P = .146）。HαT患者BST显著升高（中位数10.6 ng/mL vs. 3.7 ng/mL；P < .0001），肺功能更差（FEV₁/FVC比值53 vs. 63；P = .049）。

HαT与奥马珠单抗应答的关系：差应答者中HαT检出率为20%（8/41），显著高于阳性应答者的5%（7/140）（OR = 4.6 [95% CI 1.5-12.3]；P = .0068）。差应答者中HαT患病率也显著高于一般人群的5.7%（P = .002）。达到完全缓解的51例患者中HαT仅占2%，与非缓解组的11%相比差异边缘显著（P = .071）。多变量logistic回归分析显示，校正FEV₁、FEV₁/FVC、维持OCS使用及研究地点后，HαT仍独立预测差应答（OR = 4.56；[95% CI, 1.24–16.74]；P = .022）。相反，活性β-类胰蛋白酶等位基因数目在应答组间无显著差异。

其他发现：在非HαT患者中，α-类胰蛋白酶拷贝数与应答呈非显著正相关趋势；活性β-类胰蛋白酶等位基因数目亦未显示与应答显著关联。部分HαT患者（4/15）BST低于8 ng/mL，提示单次BST测量可能漏诊HαT，强调了基因分型的重要性。

讨论与结论

本研究发现HαT与重度过敏性哮喘患者奥马珠单抗临床应答较差显著相关，且独立于其他临床因素。这一关联未被活性β-类胰蛋白酶等位基因数目所解释，与既往Maun等的研究不一致，可能源于队列构成、应答定义及基因型分布的差异。HαT导致α/β-类胰蛋白酶异源四聚体增多，后者可通过激活蛋白酶激活受体2（PAR-2）等独特信号通路驱动肥大细胞介导的病理效应，从而削弱单纯中和IgE的治疗效果。此外，HαT患者呼吸道黏膜可能存在肥大细胞数量增加，进一步影响治疗应答。研究提示，类胰蛋白酶遗传指标（尤其是TPSAB1α-类胰蛋白酶拷贝数）和表型（BST）可帮助评估重度过敏性哮喘患者的治疗策略选择；对于HαT阳性患者，应考虑缩短疗效评估周期，若控制不佳则尽早换用其他生物制剂（如抗IL-4Rα、抗IL-5、抗IL-5受体及抗TSLP）。研究的优势包括纳入两个独立中心患者群体、全面类胰蛋白酶基因分型及详细临床表型随访；局限性为回顾性设计、HαT阳性样本量较小、缺乏功能验证及无对照组。研究结论为：HαT与重度过敏性哮喘患者奥马珠单抗疗效较差相关，若经其他研究证实，这些发现将有助于指导筛查和治疗决策，推动基于肥大细胞效应生物学机制的精准医学实践。