《Annals of Hepatology》：High Tumor Burden: A Key Predictor of Poor Short-Term Prognosis after First Variceal Bleeding in Patients with Hepatocellular Carcinoma
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摘要
引言与目的：合并肝细胞癌（HCC）的首次食管胃静脉曲张出血患者的短期结局与预后仍不明确。
患者与方法：本研究回顾性纳入2010年1月至2020年12月期间首次住院的1042例肝硬化患者。其中1032例患者发生食管胃静脉曲张出血，137例合并HCC。研究分
摘要
引言与目的：合并肝细胞癌（HCC）的首次食管胃静脉曲张出血患者的短期结局与预后仍不明确。
患者与方法：本研究回顾性纳入2010年1月至2020年12月期间首次住院的1042例肝硬化患者。其中1032例患者发生食管胃静脉曲张出血，137例合并HCC。研究分析了临床、实验室及肿瘤特征，并评估了临床特征与4周结局（死亡、再出血及复合终点（死亡或再出血））之间的关联。
结果：总体4周死亡率、再出血率及复合终点发生率分别为14.6%（20/137）、21.9%（30/137）和29.2%（40/137）。多变量分析确定高肿瘤负荷（OR：7.97；95%置信区间：2.84–26.17；p < 0.01）为4周死亡的独立危险因素。门静脉血栓形成（PVT）（OR：3.07；95%置信区间：1.35–7.17；p < 0.01）为再出血的独立危险因素。对于复合终点，门静脉血栓形成（OR：3.70；95%置信区间：1.73–8.12；p < 0.01）被确定为独立危险因素。
结论：对于经历首次静脉曲张出血的HCC患者，高肿瘤负荷是短期不良预后的主要驱动因素。对于合并门静脉血栓形成的高肿瘤负荷患者，应特别警惕急性院内事件的发生。
论文解读
一、研究背景与意义
肝硬化作为慢性肝炎的终末阶段，在全球范围内具有高发病率和死亡率，对医疗系统构成重大负担。代偿期肝硬化常无症状，进展至失代偿期后表现为肝功能减退和门静脉高压。食管胃静脉曲张作为肝硬化门静脉高压的标志性事件，为门静脉高压提供了临床确认。静脉曲张破裂导致的出血是影响预后和死亡率的严重失代偿事件，许多患者因此首次住院并接受序贯治疗。尽管过去几十年管理有所改善，静脉曲张出血的死亡率仍高达15–20%。每年约有1–4%的肝硬化患者发生肝细胞癌，进一步加重肝功能损害和门静脉高压。已有研究证实，静脉曲张出血合并HCC的患者预后更差、死亡率更高。
目前研究已报道多种影响静脉曲张出血预后和死亡率的因素，如Child-Pugh分级、终末期肝病模型（MELD）评分和门静脉血栓形成。然而，针对合并HCC且经历首次出血的患者的研究十分有限。多数此类患者此前未接受过食管静脉曲张出血的一级预防，如非选择性β受体阻滞剂或内镜下静脉曲张套扎术（EVL）序贯治疗。此外，肿瘤的影响常导致更高的死亡率和更差的预后。尽管有限的研究探索了HCC患者首次静脉曲张出血发生的危险因素，但决定首次出血后结局的预后因素仍不明确。该研究旨在评估合并HCC患者首次食管胃静脉曲张出血的预后因素，并评估肿瘤对预后的影响。
二、研究设计与方法
该研究为南昌大学第一附属医院开展的单中心回顾性队列研究，时间跨度为2010年1月1日至2020年12月31日。研究纳入标准包括：肝硬化诊断明确、因食管胃静脉曲张出血住院、在出血事件前或出血时确诊HCC。排除标准包括：未完成4周随访、既往有静脉曲张出血史或接受过一级预防、合并其他系统原发恶性肿瘤以及数据缺失。静脉曲张出血的管理遵循Baveno VII共识，包括液体复苏、血管活性药物、抗生素预防及内镜下治疗。研究人员从医院电子病历系统提取患者人口学特征、临床表现、实验室结果、内镜发现和治疗方案等数据。对于HCC患者，额外收集肿瘤特征，采用巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统进行分期，并根据美国癌症联合委员会（AJCC）肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期系统对肿瘤负荷进行分类。统计分析采用R软件4.3.1版本，包括单变量和多变量逻辑回归分析，并通过多种模型验证结果的稳健性。研究还评估了肿瘤负荷与门静脉血栓形成之间的共线性，并采用受试者工作特征（ROC）曲线分析比较不同评分系统的预测性能。
三、研究结果
3.1 基线特征：研究期间共1042例首次上消化道出血的肝硬化患者接受内镜治疗，排除10例非静脉曲张出血患者后，1032例静脉曲张出血患者中137例合并HCC构成最终研究队列。这些患者分为BCLC低危组（n=83）和高危组（n=54）。总体平均年龄53岁，以男性为主（n=116）。肝硬化最常见病因为病毒性肝炎，其次为酒精性肝病和代谢功能障碍相关脂肪性肝病。中位Child-Pugh评分为7分，中位MELD评分为10分，两组间均存在显著差异。低危组再出血17例，高危组13例，组间无显著差异；低危组死亡5例，高危组15例，组间差异显著；复合终点事件低危组19例，高危组21例，无显著统计学差异。
3.2 4周死亡的危险因素：单变量分析显示，AST、肌酐（Cr）、胃静脉曲张的存在、MELD评分、肿瘤负荷和BCLC分期与死亡率显著相关。由于AJCC TNM定义的肿瘤负荷可能与门静脉受累重叠，研究人员评估了肿瘤负荷与门静脉血栓形成之间的关联和共线性。高肿瘤负荷与门静脉血栓形成显著相关，高肿瘤负荷患者中门静脉血栓形成比例为57.4%，低肿瘤负荷患者中为24.4%（Fisher精确检验，OR=4.12；95% CI，1.84–9.48；p < 0.001）。然而，关联强度为中等（Phi/Cramer's V=0.327），且多变量模型中肿瘤负荷和门静脉血栓形成的方差膨胀因子均较低（VIF=1.143和1.136），表明不存在严重的多重共线性。多变量逻辑回归分析确定肿瘤负荷、MELD评分和胃静脉曲张的存在为4周死亡的独立危险因素。为验证结果的稳健性，研究人员构建了三个多变量逻辑回归模型（模型A、B和C），分别调整Child-Pugh、MELD和ALBI评分。肿瘤负荷在三种模型规范中均持续为4周死亡的显著独立危险因素（模型A中OR 7.01，95% CI 2.36–24.01；模型B中OR 6.89，95% CI 2.29–24.08；模型C中OR 9.15，95% CI 2.91–33.93；均p < 0.01）。
3.3 4周再出血的危险因素：仅门静脉血栓形成被确定为显著危险因素（OR：3.07；95% CI：1.35–7.17；p < 0.01）。肿瘤负荷未被确定为短期再出血的危险因素。同样，反映肝功能的实验室参数（如转氨酶、胆红素和肌酐）以及包括Child-Pugh和MELD评分在内的各种预后评分也未被确认为危险因素。
3.4 4周复合终点的危险因素：单变量分析中，门静脉血栓形成和肿瘤负荷与复合终点的发生相关。多变量逻辑回归确定门静脉血栓形成（OR，3.08；95% CI，1.38–6.99；p < 0.01）为独立危险因素。然而，肿瘤负荷在多变量回归分析中未被确定为复合终点的独立危险因素。与再出血结局的发现一致，未发现任何实验室参数或肝功能评分是潜在危险因素。
3.5 不同评分模型的性能评估：ROC曲线分析用于评估肿瘤负荷与MELD评分、Child-Pugh评分和CAGIB评分对不同临床终点的预测性能。对于4周死亡率结局，代表肿瘤负荷的评分显示出最高的曲线下面积（AUC），表明具有良好的预测能力，其次为CAGIB评分。相比之下，MELD评分和Child-Pugh评分均表现出较差的区分能力。对于4周再出血结局，所有评分系统均表现出相似的较差预测价值，均未达到令人满意的区分能力。
四、讨论与结论总结
研究结果表明，肿瘤负荷与4周死亡率和复合终点显著相关，是死亡率的独立危险因素和复合终点的潜在危险因素，但与4周再出血无显著关联。此外，MELD评分和胃静脉曲张的存在也是4周死亡的独立危险因素，而门静脉血栓形成被确定为4周内再出血和复合终点的独立危险因素。该研究聚焦于首次静脉曲张出血的HCC患者，基线结果显示晚期BCLC分期（C-D）患者的4周死亡率显著高于早期（0-B）患者。通过分别将肿瘤负荷与各主要肝功能评分（Child-Pugh、MELD和ALBI）一起纳入多变量回归分析，结果一致表明肿瘤负荷对死亡率的影响在统计学上保持显著，且独立于各肝功能评分，确认了该发现的稳健性。ROC曲线分析显示肿瘤负荷评分预测4周死亡率的AUC高于其他肝功能评分。胃静脉曲张的存在作为短期死亡率的危险因素，可能与此类患者门静脉压力更高有关。门静脉血栓形成是4周再出血和复合终点的危险因素，肿瘤侵犯延伸至门静脉时被归类为高肿瘤负荷，也更可能导致门静脉血栓形成。与早期研究相比，MELD评分在该特定患者队列中对短期预后的预测能力相对较差，可能因其未纳入门静脉高压相关并发症的影响。从临床角度看，高肿瘤负荷患者在初次静脉曲张出血控制后需要早期多学科评估，稳定后应根据肿瘤分期、肝功能储备、体能状态及门静脉血栓形成或肿瘤血栓的存在个体化制定HCC治疗策略。
结论：在合并肝硬化和HCC且经历首次静脉曲张出血的患者中，高肿瘤负荷与4周死亡率增加独立相关，而门静脉血栓形成与再出血和复合终点独立相关。这些结果表明，评估短期预后时应同时考虑肿瘤相关因素、肝功能和门静脉高压相关并发症。对于合并门静脉血栓形成的高肿瘤负荷患者，应特别关注急性院内事件的发生。
