《Academic Radiology》：Retrospective Lung-RADS v2022 Characterization of Fatal Lung Cancer Cases in the National Lung Screening Trial
编辑推荐：
专业术语翻译
研究背景与目的：尽管开展了肺癌筛查，肺癌死亡率仍持续存在，其原因是多因素的。对致命肺癌发生前的计算机断层扫描（CT）发现进行特征分析，可能有助于识别值得进一步研究的影像学特征和筛查挑战。
材料与方法：研究人员开展了一项回顾性、以结局富集的病例系列
专业术语翻译
研究背景与目的：尽管开展了肺癌筛查，肺癌死亡率仍持续存在，其原因是多因素的。对致命肺癌发生前的计算机断层扫描（CT）发现进行特征分析，可能有助于识别值得进一步研究的影像学特征和筛查挑战。
材料与方法：研究人员开展了一项回顾性、以结局富集的病例系列研究，该研究嵌套于国家肺癌筛查试验（NLST）的26,722例低剂量计算机断层扫描（LDCT）受试者队列中。在预设时间间隔内死于肺癌的359例受试者中，排除基线筛查阳性者（n = 186）、筛查不完整者（n = 28）、退出或拒绝筛查者（n = 19）、CT不可获取者（n = 6）以及三次筛查阴性但末次筛查后2年以上死亡者（n = 29），最终纳入91例受试者。研究人员采用肺影像报告与数据系统（Lung-RADS）v2022对筛查CT进行回顾性评估。四位胸部放射科医生独立审阅了回顾性可见的肺结节，并裁定其是否符合可疑标准。
结果：在91例受试者中，22例（24%；95%置信区间（CI），17%–34%）存在回顾性可见且依据Lung-RADS v2022判定为可疑的结节（“漏诊”），16例（18%；95% CI，11%–27%）存在可见但不符合可疑标准的结节（“不可判定”），50例（55%；95% CI，45%–65%）无回顾性可见结节，3例（3.3%）结果不确定。漏诊结节常见特征为胸膜旁（41%）、被遮蔽（50%）或边缘不规则（68%）；不可判定结节常见特征为长轴<6 mm（75%）、胸膜旁（56%）或边缘不规则（56%）。
结论：在这一选择性致命病例系列中，小尺寸和胸膜旁结节在不符合Lung-RADS v2022可疑标准的可见结节中较为常见。这些发现需在具有代表性的筛查人群中进一步评估，不应被解读为人群层面Lung-RADS性能的估计值。
论文解读
一、研究背景与意义
肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，仅在美国每年新诊断病例约23.4万例。放射学在预防肺癌死亡方面发挥了关键作用，尤其是国家肺癌筛查试验（NLST）证明了低剂量计算机断层扫描（LDCT）能够降低肺癌特异性死亡率。在NLST之后，肺影像报告与数据系统（Lung-RADS）被建立，用以标准化筛查中肺结节的识别、分类和随访流程。然而，尽管Lung-RADS和LDCT筛查已被广泛采用，肺癌筛查患者中显著的肺癌死亡率仍然存在。NLST所显示的20%肺癌死亡率降低是推动肺癌筛查的里程碑式发现，但“为何仅降低20%而非接近100%”这一关键问题仍是活跃的研究领域。
理解最终逃脱筛查怀疑并导致患者死亡的肺结节特征，对于改进放射学判读、Lung-RADS指南以及整体肿瘤治疗至关重要。既往阴性或非可疑LDCT检查后发生或死于肺癌的患者尤其体现了筛查中的挑战。这些病例可能通过至少三种不同机制产生：第一，某些癌症在前次检查中真正不可见，在筛查间隔期间发展或变得可检测；第二，肺结节在回顾中可见且符合应引起怀疑的标准，但在判读时未被识别或处理；第三，结节在回顾中可见但低于Lung-RADS规定的怀疑所需的尺寸或其他阈值。区分这些机制至关重要，因为它们反映了筛查中不同的挑战：筛查间隔的限制、感知或判读错误，以及基于指南的分类阈值。
识别筛查LDCT上最终发展为癌症的回顾性可见结节的常见特征，可能推动Lung-RADS指南的改进、放射科医生的培训，并提高癌症检出率。此外，对此类病例的分析有助于机器学习，这是检测人类放射科医生遗漏或无法检测的细微异常的一种有前景的方法。
二、研究设计与方法概述
研究人员开展了一项回顾性、以结局富集的病例系列研究，嵌套于NLST的LDCT筛查臂中。NLST LDCT臂包含26,722名肺癌高风险受试者，接受三次年度LDCT筛查（T0、T1和T2）。从该人群中识别出359例在预设研究间隔内死于肺癌的受试者。排除基线T0筛查阳性者（n = 186）、未完成筛查方案者（n = 28）、退出或拒绝筛查者（n = 19）、CT不可获取者（n = 6）以及三次阴性筛查后T2后2年以上死亡者（n = 29），最终分析病例系列纳入91例受试者。
研究采用Lung-RADS v2022标准对索引扫描进行回顾性评估。索引扫描定义为阳性筛查前最近的阴性LDCT。四位胸部放射科医生独立审阅41例回顾性可见结节的病例，基于Lung-RADS v2022对可见结节进行评分并给出可疑性判定。放射科医生未对肺癌死亡结局设盲，未使用人工智能肺结节检测软件或最大密度投影。一致（全体一致）病例被分类为“漏诊”（可判定为可疑）或“不可判定”（不符合可疑标准）；争议病例经委员会讨论裁定，无法达成共识者归类为“不确定”。统计方法为描述性分析，使用Wilson 95%置信区间，采用Fleiss' kappa评估阅片者间一致性。
三、研究结果
1. 病例筛选与纳入
在26,722例NLST LDCT臂受试者中，359例符合预设的肺癌死亡和时间标准。经排除标准筛选后，91例受试者构成最终致命病例系列。其中21例为三次筛查全部阴性，47例为T1阳性，23例为T2阳性。受试者平均年龄63岁，74%为男性，89%为白人，69%为当前吸烟者，平均吸烟包年数为69包年。
2. 回顾性可见结节的总体分布
在91例受试者中，50例（55%；95% CI，45%–65%）在索引扫描上无回顾性可见结节；41例（45%；95% CI，35%–55%）有一个或多个回顾性可见结节。在可见结节病例中，10例来自全部阴性扫描组，15例来自T1阳性组，16例来自T2阳性组。
3. 放射科医生审阅与裁定结果
41例可见结节病例经四位胸部放射科医生独立审阅。22例（54%）获得四位放射科医生一致的可疑性评估，其中15例（68%）被判定为“漏诊”（可判定为可疑），7例（32%）被判定为“不可判定”。其余19例（46%）存在至少一位放射科医生评估不一致，经委员会讨论后，16例（84%）达成裁定，其中9例（56%）为“不可判定”，7例（44%）为“漏诊”；3例（16%）无法达成共识，归类为“不确定”。阅片者间一致性分析显示，二元可疑性评估的Fleiss' kappa为0.40，Lung-RADS v2022类别分配的kappa为0.29。
4. 漏诊结节的特征
在22例漏诊病例中，9例（41%；95% CI，23%–61%）为胸膜旁结节，3例（14%；95% CI，4.7%–33%）长轴<6 mm，16例（73%；95% CI，52%–87%）为实性结节，15例（68%；95% CI，47%–84%）边缘不规则，11例（50%；95% CI，31%–69%）被解剖结构或病变遮蔽。
5. 不可判定结节的特征
在16例不可判定病例中，9例（56%；95% CI，33%–77%）为胸膜旁结节，12例（75%；95% CI，51%–90%）长轴<6 mm，8例（50%；95% CI，28%–72%）为实性结节，9例（56%；95% CI，33%–77%）边缘不规则，5例（31%；95% CI，14%–56%）被遮蔽。
6. 不确定病例的特征
3例不确定病例均为实性且被遮蔽的结节，无一例长轴<6 mm，一例边缘呈毛刺状。
四、讨论与结论
研究发现，在NLST中坚持年度筛查仍死于肺癌的91例受试者中，41例（45%）在回顾中可见随后发展为致命癌症的结节。超过一半的可见结节依据Lung-RADS v2022可判定为可疑；在不可判定结节中，小尺寸（<6 mm）是常见特征，但至少一半的不可判定结节具有至少一种可疑特征，如边缘不规则或实性外观。这一观察提示结节形态学可能值得额外关注，包括低于当前Lung-RADS v2022尺寸阈值的结节。胸膜旁结节在漏诊病例（41%）和不可判定病例（56%）中均频繁出现，提示胸膜旁位置可能值得在未来研究中特别关注。
研究人员指出，2000年代判读这些扫描的许多放射科医生并非亚专业培训的胸部放射科医生，且当时使用的是较旧版本的Lung-RADS。NLST使用的可疑标准比Lung-RADS v2022更为严格（非钙化结节≥4 mm即视为可疑，而Lung-RADS v2022标准为≥6 mm）。然而，这些病例代表了按2022年标准的肺癌检测挑战性案例。
研究还提出了若干实践质量改进机会：薄层重建（约1.0–1.25 mm）、重叠5–10 mm最大密度投影（MIP） slabs和多平面重建可能提高小尺寸、亚实性、胸膜旁或血管旁结节的可视性并减少部分容积效应；对胸膜、叶间裂、肺尖和椎旁区域的刻意审阅，结合并排纵向比较和跨筛查轮次的标准化测量，可能有助于识别细微的间隔变化；对形态学的结构化关注（包括不规则或毛刺状边缘、亚实性密度、胸膜附着和遮蔽）即使对低于常规尺寸阈值的结节也可能有用。计算机辅助检测（CAD）/人工智能（AI）可作为辅助第二阅片者而非专家判读的替代进行评估，漏诊和不可判定病例的教学文件可为阅片者教育和同行学习提供实践机会。
在50例（55%）无回顾性可见结节的病例中，一种可能的解释是某些癌症在年度筛查间隔期间快速进展。无法通过年度筛查方案识别这些侵袭性癌症患者，即使更新当前的放射学判读实践或指南也是如此。未来研究可评估替代筛查间隔或风险分层模型（如Sybil）是否有助于识别年度检查间隔期间出现癌症的高风险患者。
研究的重要局限性包括：以结局富集的设计（仅选择最终死于肺癌的受试者，不能代表整体NLST筛查人群，不能用于估计Lung-RADS v2022的敏感性、特异性、假阴性率或其他诊断性能指标）；回顾性图像审阅未对受试者最终肺癌死亡设盲；未纳入无致命肺癌的筛查对照受试者；NLST检查使用2000年代初期的CT技术和筛查实践，可能限制研究结果对当前肺癌筛查实践的适用性。研究未前瞻性评估替代重建技术、多平面或MIP审阅、结构化解剖搜索策略或CAD/AI辅助判读，因此无法确定这些方法是否会改变这些病例的检出。由于选择性回顾性设计和缺乏对照组，不能就特定影像特征、阅片者判读或Lung-RADS分类是否导致肺癌死亡率做出因果推断。
结论：在这一以结局富集的致命肺癌病例系列中，小尺寸和胸膜旁结节伴有可疑影像学特征在不符合Lung-RADS v2022可疑标准的结节中频繁出现。这些发现识别出值得在代表性肺癌筛查人群中进一步研究的影像学特征。由于研究仅纳入基于致命肺癌结局选择的受试者，研究结果不应被解读为Lung-RADS v2022诊断性能的估计值。对这些导致患者死于肺癌的“错失机会”的分析，可能为未来研究放射学判读和筛查方法的潜在改进提供信息，也可能为肺癌筛查中基于AI的检测和风险分层方法的未来评估提供参考。
