《JCO Oncology Practice》：Reproducibility Status of Economic Evaluations of Cancer Drugs: An Assessment of 150 Cost-Effectiveness Models
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目的：近年来，发表于科学期刊的基于模型的成本效果分析（CEA）数量持续增长。此类研究涉及诸多主观判断，若未能充分报告与论证，可能削弱成本效果证据的可信度。本研究旨在评估已发表的基于模型的CEA的可重复性，并探讨可重复性与研究特征之间的关联。
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目的：近年来，发表于科学期刊的基于模型的成本效果分析（CEA）数量持续增长。此类研究涉及诸多主观判断，若未能充分报告与论证，可能削弱成本效果证据的可信度。本研究旨在评估已发表的基于模型的CEA的可重复性，并探讨可重复性与研究特征之间的关联。
方法：研究人员对肿瘤药物的基于模型的CEA进行了系统性检索。提取的数据涵盖期刊类型、影响因子、研究设计、模型结构和模型输入参数。可重复性评估基于模型代码的可获取性（计算可重复性，Computational Reproducibility）以及报告是否在四项标准（模型结构、状态转移、成本和健康结局）上足够透明和详细，足以使外部研究者重建模型（重建可重复性，Recreate Reproducibility）。采用Logistic回归分析可重复性与研究特征之间的关联。
结果：在266项符合条件的CEA中，随机选取150项进行全文审查，其中2.7%（95% CI，1.0至6.7）被评估为计算可重复，16.7%（95% CI，11.6至23.4）被评估为重建可重复。尽管大多数研究报告了整体模型结构（85% [95% CI，77至91]），但仅39%（95% CI，28至51）完整报告了所有成本输入。回归分析显示，可重复性与资金来源、国家背景或期刊影响因子等研究特征之间无显著关联。
结论：无论期刊或研究特征如何，仅有一小部分肿瘤学CEA被评估为可重复。即便在高影响力的肿瘤学期刊中，外部审查和可重复性所需的关键信息仍大量缺失。需要标准化报告和开放建模实践，以加强肿瘤学成本效果证据的科学可靠性。
论文解读
一、研究背景与问题
成本效果分析（CEA）作为药物定价、医保报销和临床实践决策的重要依据，近年来在科学期刊中的发表数量显著增加。肿瘤领域尤为突出——全球癌症药物支出从2019年的1480亿美元增长至2023年的2230亿美元，增幅达50%，而美国癌症药物的上市价格与临床获益之间关联甚微。在此背景下，CEA证据的科学可靠性直接关系到卫生政策的正确性与公众信任。
然而，基于模型的CEA在将短期随机对照试验数据外推至长期获益、危害和成本时，涉及大量分析性和结构性假设，包括疾病进展模型的选择、长期治疗效应的外推、流行病学与成本数据的来源等。每一项决策都可能显著影响结果，因此透明报告模型结构、假设和输入数据至关重要。
既往研究表明，已发表的CEA普遍缺乏足够的透明度，难以提供复现结果所需的信息。尽管已有少数研究尝试复现个别CEA（最多不超过5项），但尚无对基于模型的CEA可重复性的系统性评估。本研究正是针对这一空白，系统审查了150项肿瘤药物CEA，评估可重复性所需信息的可获得性，并探讨可重复性与研究或期刊特征之间的关联。
二、研究设计与主要技术方法
本研究采用预先注册的系统评估方案，遵循Open Science Framework（OSF）发布的协议。可重复性依据既定类型学定义为两个维度：计算可重复性（Computational Reproducibility），指完整代码或电子表格模型是否在论文或其补充材料中公开可得；重建可重复性（Recreate Reproducibility），指论文（含附录和在线支持文件）是否提供足够信息供外部研究者仅凭现有材料重建模型及结果。
研究通过PubMed数据库检索2015至2023年间发表的基于模型的肿瘤药物CEA，采用PICO框架设定纳入与排除标准。两名评审者（M.H.、M.S.）使用Covidence系统独立进行摘要筛选，分歧通过共识解决。在266项符合条件的CEA中随机抽取150项进行全文审查和数据提取。
数据提取模板包含38个条目，涵盖论文与期刊一般特征、疾病背景、卫生保健环境、模型视角、政策参数、资金与利益冲突信息、预注册情况及软件工具等。重建可重复性需同时满足四项标准：模型结构及其路径的清晰描述、状态转移概率或生存模型参数的完整报告、估算总成本所需的全部数据输入、估算健康结局（获得生命年和/或质量调整生命年）所需的全部数据输入。此外，研究构建了0至4分的透明度评分（Transparency Score），每满足一项标准得1分。
统计分析采用单变量Logistic回归，以重建可重复性为因变量，结果以平均边际效应（AME）表示。发表年份和期刊影响因子作为连续预测变量，其余为分类变量。多重检验采用Bonferroni校正，显著性水平调整为P<0.0071。评审者间未达成共识的条目采用Rubin规则合并两组评估结果。所有分析使用R 4.4.1完成，复制代码和数据通过OSF公开获取。
三、研究结果
样本特征：在150项纳入的CEA中，最常见的癌症适应症为肺癌（20.7%）、血液肿瘤（18.7%）、乳腺癌（9.3%）和结直肠癌（9.3%）。大多数研究发表于临床导向期刊（80.7%），而非卫生经济学期刊（19.3%）。研究主要来自美国（33.3%）和中国（25.3%）的卫生保健环境。约三分之一的研究报告了营利性资助（30.0%）和作者利益冲突（39.3%）。
可重复性总体评估：大多数研究清晰描述了整体模型结构，包括健康状态或事件及其间所有路径（85.3%）。但完整报告模型输入参数的比例显著较低：状态转移输入为53.0%，成本输入为38.7%，健康结局输入为63.7%。总体评估显示，仅2.7%的CEA被判定为计算可重复，16.7%被认为重建可重复。采用Rubin规则合并评审者分歧后，计算可重复性为2.0%，重建可重复性为19.3%。透明度评分（0-4分）均值为2.41，表明大多数模型未能报告一项（27.0%）或两项（31.7%）关键组成部分（模型结构、转移输入、成本输入、健康结局输入）。
可重复性与研究特征的关联：Logistic回归分析显示，与其它实体瘤相比，肺癌（–17.9个百分点）、乳腺癌（–20.4个百分点）和血液肿瘤（–24.0个百分点）药物的CEA重建可重复性概率较低，但经多重检验校正后这些关联不再具有统计学显著性。结直肠癌（负向）和前列腺癌（正向）的点估计未达统计学显著。未观察到可重复性与国家背景、资金来源、作者利益冲突、期刊类型、发表年份或期刊影响因子之间存在关联。
四、讨论与结论
本研究发现约20%的肿瘤药物基于模型的CEA可被评估为可重复，其中大多数属于提供足够信息以重建结果，而完整模型代码的公开极为罕见。这一结果与此前关于卫生经济学评价可重复性的研究一致，表明复杂研究报告的详细程度可能未跟上CEA发表数量增长的步伐。
回归分析未发现可重复性与研究特征之间的一致关联，提示可重复性不足是肿瘤学CEA的普遍问题，而非局限于特定期刊、环境或资助类型。大多数模型对整体结构的描述充分，但关键数据输入——尤其是成本组成部分——经常报告不足。许多研究缺失估算成本所需的具体资源使用项目、数量及其在不同健康状态间的差异，不良事件和治疗时间如何纳入模型的信息也常不明确。
这些发现对科学界和卫生政策具有重要影响。模型为基础的肿瘤药物成本效果证据若缺乏足够的透明度以支持复现，可能削弱其科学可信度和可信赖性，并可能掩盖影响成本效果结论的分析选择。早在1994年，Kassirer和Angell即在《新英格兰医学杂志》社论中警告模型评估的偏倚风险并呼吁提高透明度。三十年后，本研究结果表明这一呼吁在肿瘤学模型领域仍未得到充分回应。
提高可重复性需要作者、审稿人和期刊的共同责任。已有证据表明，当透明度要求被系统执行时，高可重复性是可以实现的——在强制数据和代码共享的顶级经济学和政治学期刊中，超过85%的已发表结果可计算复现。期刊对作者共享数据和代码文件的要求被视为高可重复性率的关键决定因素。因此，发表基于模型CEA的期刊应采纳明确要求，公开可执行的模型代码和关键输入数据，并在同行评审中引入卫生经济学专业知识。这些要求超越了现行报告指南——最广泛使用的卫生经济学评价报告清单CHEERS旨在促进完整一致的报告，但并非为确保可重复性而设计，其依从性已被证明不足以支持复现。在此基础之上，建立作者向卫生经济审稿人和读者共享复制包的规范，可能是提升肿瘤学成本效果证据可靠性和可信度的具体且循证的一步。
本研究存在若干局限性。首先，研究未尝试对每个模型进行实证复现，而是基于已发表信息进行结构化双专家系统评估，结果反映的是报告的透明度和完整性而非实际可复现性，可能存在仅能通过实证复现才能揭示的分类误差。其次，文献检索限于单一科学数据库中同行评审期刊发表的CEA，但基于纳入研究和期刊判断，仅依赖PubMed不太可能限制结果的普适性。第三，尽管所有评估均双人独立进行，评审者间的轻微分歧不可避免，研究通过跨评审者合并结果而非强制完全共识来处理这一问题，结果对该方法具有稳健性。
结论：本研究对肿瘤药物基于模型的CEA可重复性进行了全面评估。2015至2023年间，不足20%的已发表研究报告了足够细节以被评估为可重复，这一模式在高影响力肿瘤学期刊中同样成立。加强报告标准和透明度实践对于肿瘤学成本效果证据未来的可信度和可靠性至关重要，需要研究人员、审稿人和期刊的协同努力。
