《JCO Precision Oncology》：PIK3CA Mutations in Advanced or Recurrent Endometrial Cancer: An Exploratory Molecular Profiling From the Phase II MITO END-3 Study
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目的：免疫治疗联合化疗可显著改善晚期子宫内膜癌（endometrial cancer, EC）的无进展生存期，尤其在高度微卫星不稳定（microsatellite instability-high, MSI-H）病例中。尽管如此，对于免疫治疗背景下的复发性EC
目的：免疫治疗联合化疗可显著改善晚期子宫内膜癌（endometrial cancer, EC）的无进展生存期，尤其在高度微卫星不稳定（microsatellite instability-high, MSI-H）病例中。尽管如此，对于免疫治疗背景下的复发性EC，仍然迫切需要新的治疗选择。PI3K通路在包括EC在内的妇科肿瘤中频繁发生改变，是一个潜在的治疗靶点。
患者与方法：在MITO END-3的一项预设转化分析中，研究人员回顾性分析了107例有标本可进行下一代测序（next-generation sequencing, NGS）分析（FoundationOne CDx）患者的基因组异常，重点关注PIK3CA突变状态。
结果：在本分析中，四个最常见的突变基因为TP53、PIK3CA、ARID1A和PTEN。51.4%（55/107）的组织样本中检出PIK3CA突变。共观察到68种不同的PIK3CA突变，其中64种被认为是致病性的，4种被归类为意义未明变异（variants of unknown significance, VUS），有2例患者同时携带两种不同的致病性突变。最常见的PIK3CA突变位于激酶结构域，最常见为H1047R（11/68）和H1047Y（3/68），以及螺旋结构域突变，包括E545K（4/68）和E542K（3/68）。值得注意的是，根据目前乳腺癌文献，MITO END-3报告的68种不同PIK3CA突变中有24种被认为可预测对alpelisib的PI3K抑制反应。有趣的是，在所有癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）分类中均观察到PIK3CA突变。
结论：在这项来自MITO END-3试验的事后（post hoc）分析中，研究人员确认了EC中PIK3CA突变的高频率，确定该肿瘤是在临床试验中测试PI3K抑制剂的理想候选类型。
研究背景与目的
子宫内膜癌（endometrial cancer, EC）是唯一一种发病率和相关死亡率均在全球范围内呈上升趋势的妇科恶性肿瘤，这一趋势可能归因于肥胖、糖尿病和预期寿命延长等危险因素导致的体内外源性及内源性雌激素暴露增加。早期EC患者预后通常较好，欧洲所有分期EC的5年生存率约为76%；然而，晚期或复发性EC患者对标准治疗的反应率较低，临床结局极差。尽管化疗联合免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）在晚期/复发性EC中显示出良好的获益-风险特征，尤其在高度微卫星不稳定（microsatellite instability-high, MSI-H）亚组中显著延长了无进展生存期（progression-free survival, PFS），但在免疫检查点抑制剂治疗后疾病复发的患者中，可选择的治疗方案仍然有限，传统细胞毒性化疗通常仅带来有限的临床获益。因此，探索新型治疗策略、为既往接受过铂类化疗和免疫治疗的患者开发新药是目前亟待满足的临床需求。
精准肿瘤学已成为妇科恶性肿瘤管理的重要策略。癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）研究网络通过识别包括EC在内的潜在可干预分子变异，推动了癌症研究的重大转变。EC的分子分型使临床相关的预后和预测生物标志物得到识别，其中高突变型错配修复缺陷（mismatch repair deficiency, MMRd）EC已被证实对免疫检查点抑制剂尤为敏感。靶向PTEN-PI3K-AKT信号通路的改变在妇科恶性肿瘤中常见，尤其在EC中。尽管这些分子异常患病率很高，但支持PI3K抑制剂在EC中疗效的临床证据仍然有限。PIK3CA突变可导致PI3K/AKT/mTOR通路活化增加，在1型和2型EC中发生率分别为93%和33%-38%，且广泛分布于所有分子亚型。据此，研究人员利用II期MITO END-3试验的标本开展了聚焦PIK3CA突变状态的探索性分子分析。
研究概述与关键技术方法
本项分析基于MITO END-3（ClinicalTrials.gov注册号：NCT03503786）试验，该试验为avelumab联合卡铂/紫杉醇对比卡铂/紫杉醇一线治疗晚期/复发性EC的学术性、多中心随机II期研究。研究人员对125例随机患者中107例有可用标本者的肿瘤组织进行了回顾性分子分析，聚焦PIK3CA突变状态及其与临床病理特征的关联，属预设转化研究的事后分析。主要关键技术方法包括：FoundationOne CDx下一代测序（next-generation sequencing, NGS）平台（可检测>300种基因的碱基替换、插入缺失、重排、缺失和扩增等全部类型变异）、TCGA分子分型、肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）评估、变异等位基因频率（variant allele frequency, VAF）分析，以及按PIK3CA突变状态和PIK3CA/PTEN共突变状态进行的疗效探索性分析。
研究结果
PIK3CA突变频率与突变谱
125例随机分配的患者中，109例有肿瘤蜡块并成功完成NGS分析，其中107例获得PIK3CA等目标基因的VAF数据。四个最常见突变基因为TP53、PIK3CA、ARID1A和PTEN。55例（51.4%）组织样本检出体细胞PIK3CA突变，共观察到68种不同突变，其中64种（94%）为致病性，4种归类为意义未明变异（variants of unknown significance, VUS），2例患者同时携带两种不同致病性突变。VAF分析显示，致病性变异的中位VAF为26.95%（IQR, 17.66-38.07），VUS的VAF中位数为39.78%。突变集中于功能关键区域：激酶结构域以H1047R（11/68; 16.2%）和H1047Y（3/68; 4.4%）最常见，螺旋结构域以E545K（4/68; 5.9%）和E542K（3/68; 4.4%）最常见，另有R88Q（5/68; 7.4%）和N1044K（3/68; 4.4%）等复发性变异。值得注意的是，根据SOLAR-1和BYLieve研究确立的乳腺癌文献，68种PIK3CA突变中有24种（超过三分之一）属于可预测alpelisib PI3K抑制应答的致病性变异。
临床病理特征
PIK3CA突变组中80%（44例）为子宫内膜样组织学类型，20%（11例）为非子宫内膜样，其中6例浆液性乳头状、2例透明细胞。PIK3CA突变见于所有TCGA分子亚型：微卫星稳定（microsatellite-stable, MSS）/TP53野生型13例、MSS/TP53突变型21例、MSI-H/MMRd 20例以及POLE超突变1例，表明PI3K通路激活是EC的普遍分子特征而非亚型限制性事件。
伴随基因变异
PIK3CA突变患者中最常见的伴随突变基因依次为PTEN（32/55, 58.2%）、ARID1A（32/55, 58.2%）、TP53（22/55, 40%）和KRAS（12/55, 21.8%）。PTEN突变频谱以截短事件为主，包括移码突变（15/34, 44.1%）和无义突变（7/34, 20.6%），错义突变占29.4%，复发性突变主要聚集于催化性磷酸酶结构域，热点包括R130G、R130Q、R233*和K267fs*9。EC中PIK3CA与PTEN突变的高频共存（约58%）不同于乳腺癌和胶质母细胞瘤中二者互斥的模式，提示该通路内协同失调。
疗效探索性分析
按PIK3CA突变状态分层的探索性疗效分析显示，实验组对比标准治疗的PFS风险比（hazard ratio, HR）在PIK3CA野生型亚组为1.17（95% CI, 0.57-2.39），在突变型亚组为0.59（95% CI, 0.30-1.18）（P交互=0.322），未显示统计学显著交互。在PIK3CA/PTEN共突变分析中，双突变亚组显示实验组更有利的治疗效应（HR 0.36 [95% CI, 0.13-0.96] vs. 非双突变亚组1.07 [95% CI, 0.63-1.81]; P交互=0.05）。这些结果仅为描述性和假设生成性质，解读需谨慎。
讨论与结论
研究人员此前通过alpelisib同情用药项目报告了37例PIK3CA突变妇科恶性肿瘤患者的临床活性：总体客观缓解率（objective response rate, ORR）为28%，EC亚组最高（35%），中位PFS为6.3个月（EC亚组为7.8个月），且安全性可管理。本研究进一步确认了EC中PIK3CA突变的高频性，突变谱以功能性热点变异为主，且超过三分之一的变异与alpelisib预测性生物标志物重合，支持PI3K抑制在EC中具有潜在临床获益。PIK3CA/PTEN共突变在EC中高频出现，且未显示对PI3K抑制剂应答的完全抑制作用。本研究局限性包括：MSI-H/MMRd和POLE超突变肿瘤的高TMB可能增加乘客突变检出概率，部分PIK3CA突变可能并非真正的致癌驱动改变；事后分析的小样本和宽置信区间限制了结果的可解释性，这些发现有待前瞻性验证。结论认为，PIK3CA基因在EC中频繁改变，近半数患者携带突变，支持将EC视为不受TCGA分子分类限制的、用于PI3K靶向治疗临床开发的理想候选瘤种。此外，inavolisib、capivasertib等新一代PI3K/AKT抑制剂正处于临床开发阶段，ENDOMAP（NCT04486352）等生物标志物驱动的试验正在评估包括PI3K/AKT/mTOR通路靶向药物在内的分子指导治疗策略，有望进一步拓展EC的精准治疗前景。
