寡转移癌症中立体定向消融放射治疗作为转移灶定向治疗的III期随机试验设计与方法

《JCO Oncology Advances》：Total Radiotherapy of Oligometastatic Cancers: International Phase III Trial Protocol of Stereotactic Ablative Radiotherapy for ≤10 Metastases With Systemic Therapy

　　背景转移性癌症的发病率日益增加，即使在相同的组织学类型中，其预后也有很大差异。与广泛扩散的疾病不同，寡转移疾病的特点是转移灶数量有限，且对治疗升级具有潜在的敏感性。转移性癌症的标准治疗（SOC）包括全身性治疗，对于有症状或进展的病灶，可考虑局部治疗。随机研究支持对部分寡转移患者进行全面的转移灶定向治疗（MDT），尤其是立体定向消融放射治疗（SABR）。里程碑式的II期SABR-COMET试验显示，接受SABR为基础的MDT的患者其5年总生存期（OS）较标准姑息治疗有所改善。¹ 在非小细胞肺癌、前列腺癌和胰腺癌的II期试验中，SABR作为MDT也显示出无进展生存期（PFS）的改善。^2-5

尽管这些结果令人鼓舞，但支持SABR作为MDT的证据仍然局限于组织学类型受限且全身治疗要求严格的II期试验中。阳性研究纳入的转移灶数量≤5个（CURB、EXTEND），^3，5 通常≤3个（STOMP、ORIOLE）。² 阴性研究（NRG-BR002、NRG-LU002）强调了SABR作为MDT需要进一步完善患者选择标准。⁶ 这些发现反映了寡转移疾病在生物学和临床上的异质性。EORTC提供了共识推荐，用于分类动态寡转移临床情景——新发、治疗未经验过的同步性寡转移、无治疗期间的寡复发、多线治疗后的寡进展等——这些情景可能反映了不同的肿瘤生物学和治疗敏感性。⁷

正在进行的III期试验正在扩展SABR在寡转移环境下的现有证据。SABR-COMET-3⁸ 和SABR-COMET-10⁹ 正在研究多达10个转移灶的患者，尽管不要求全身治疗。OligoRARE（EORTC 1945）正在比较低代表性组织学类型中SOC与SOC + SABR的效果。¹⁰ 鉴于各种寡转移状态，还需要进行额外的研究来帮助表征寡转移疾病并选择可能受益于早期MDT而非治疗降级的患者。

寡转移癌症总体放射治疗（TRITONS）是一项国际、研究者发起的III期随机试验，评估SABR作为MDT对接受全身治疗且活性转移灶最多为10个的寡转移癌症患者的效果。鉴于全身治疗仍然是转移性疾病的标准治疗，TRITONS要求两组患者均接受全身治疗，以评估MDT的增量影响。为提高普适性，纳入新发、复发或进展性寡转移疾病患者。TRITONS研究SABR + SOC全身治疗与单独SOC全身治疗对2年PFS的影响，次要终点为3年OS和毒性（所有级别和≥3级）。

方法

研究设计

TRITONS是一项随机、多中心III期试验。参与中心包括美国和丹麦的学术中心。随机分组为1:1，SOC全身治疗（1组）对比SOC全身治疗+全面SABR治疗转移灶（2组），按转移灶数量（1-3个对比4-10个）、由治疗医生定义的预后（≤2年、>2年）以及全身治疗类型（细胞毒性化疗、免疫治疗或激素/靶向治疗）进行分层，在分层内使用固定区块（图1）。

在查看器中打开

图1. 研究设计示意图。OS，总生存期；PFS，无进展生存期；SABR，立体定向消融放射治疗；SOC，标准治疗。

主要终点为2年PFS，定义为从随机分配至影像学进展（按RECIST 1.1标准）或因任何原因死亡的时间，主要分析评估2年时的PFS。进展包括目标病灶直径总和增加≥20%（绝对值至少增加5毫米）或出现新病灶；当肿瘤总负荷明显恶化时，非目标病灶的明确进展即为进展。如果标准监测每3个月使用替代生物标志物（例如前列腺癌生化进展的前列腺特异性抗原）进行，则影像学检查可每12个月进行一次，如生物标志物结果提示疾病进展，则需额外进行影像学检查。次要终点包括3年OS和SABR相关的各级别及≥3级毒性（根据不良事件通用术语标准v5.0）。探索性终点包括主要和次要结果的相关分子和免疫指标。基于SABR-COMET，270例患者可提供80%的统计功效以检测2年进展的风险比≤0.70（单尾α = .05）；考虑到10%的脱落率，将入组300例患者。由于SABR的安全性已确立且基于现有证据PFS劣于对照的可能性较低，预先设定了单侧假设。分析将遵循意向性治疗原则，并预设按随机分组、性别、种族/族裔和年龄（<60岁、60-70岁、>70岁）的分层亚组分析。探索性事后分析将包括组织学类型（前列腺、乳腺、肺、其他）、治疗机构（调整替代监测方式）和寡状态（新发、寡进展、寡复发）。敏感性分析将排除遵循替代监测方案的患者。中期分析将包括独立数据和安全监查委员会的安全审查以及一个非强制性的无效评估（条件功效<20%），在达到计划主要终点事件数的大约50%时进行。

干预措施

1组

患者接受SOC全身治疗。允许使用姑息性放射治疗（例如疼痛性骨转移）。不鼓励使用SABR样剂量/分割方案（但不禁止），建议姑息性方案为：8 Gy 1次、20 Gy 5次、30 Gy 10次。允许原发灶治疗，且必须在随机分配后6周内开始。

2组

患者需在随机分配后6周内接受对所有转移灶的SABR治疗，在2-3周内完成（优选1-5次SABR分割）。需要立即姑息治疗的病灶可按1组的方案进行处理。如果原发灶尚未被先前治疗控制，则必须进行原发灶治疗，并在随机分配后6周内完成。允许对原发灶和区域淋巴结使用非SABR剂量/分割方案。

主要入选标准

符合条件的患者年龄≥18岁，来自任何实体瘤恶性肿瘤的寡转移疾病（≥1个颅外转移灶），并在随机分配前6个月内开始全身治疗。寡转移疾病定义为1-10个在常规分期影像学检查（计算机断层扫描[CT]、磁共振成像、正电子发射断层扫描[PET]/CT等）上可见的新发或进展性转移灶，由研究者按RECIST v1.1标准确定。对于寡进展患者，如果既往治疗过的病灶显示稳定，则不计入（例如PET/CT上无活性的颅外转移灶不计入）。涉及的器官数量不影响入组资格。

排除标准包括放疗禁忌症、弥漫性病变（例如脑膜瘤病）或直径>5厘米或脑内直径>3厘米的未切除转移灶。

入组情况

入组工作于2024年11月开始。所有参与者均提供了书面知情同意。摩尔癌症中心数据和安全监查委员会于2026年3月最后审查了该研究，并建议不修改地继续进行研究。该试验已获加州大学圣地亚哥分校机构审查委员会批准（IRB #810616；当前批准日期为2025年4月20日）。