《JCEM Case Reports》：Delayed diagnosis leading to severe complications in primary hyperparathyroidism caused by atypical parathyroid tumor
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：原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）起病时出现严重骨骼并发症在当代西方临床实践中并不常见，因为常规血清钙测定通常可实现早期诊断。研究人员描述了一例原发性甲状旁腺功能亢进症病例，尽管存在提示性症状，但诊断延迟，导致以多发骨折、溶骨性病变以及术后迁延性饥饿骨综合
：原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）起病时出现严重骨骼并发症在当代西方临床实践中并不常见，因为常规血清钙测定通常可实现早期诊断。研究人员描述了一例原发性甲状旁腺功能亢进症病例，尽管存在提示性症状，但诊断延迟，导致以多发骨折、溶骨性病变以及术后迁延性饥饿骨综合征（HBS）为特征的极严重临床表现，患者需接受数月强化治疗并长期住院。住院期间，患者出现了可能危及生命的感染性和血栓性并发症。诊疗过程因诊断为非典型甲状旁腺肿瘤（APT）而进一步复杂化，该肿瘤是甲状旁腺功能亢进症的一种罕见且可能具有侵袭性的病因。
论文解读文章：
一、研究背景与意义
原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）是一种以内分泌紊乱为特征的疾病，其诊断主要依据高钙血症伴甲状旁腺激素（PTH）水平升高或不适当地处于正常范围。在当代西方临床实践中，由于常规血清钙测定的普及，PHPT通常能在早期获得诊断，因此以严重骨骼并发症为首发表现的病例已相当罕见。然而，本病例报告揭示了一个值得警惕的临床现象：即使在现代医疗条件下，PHPT的诊断仍可能被显著延误，进而导致灾难性的临床后果。
本病例的独特之处在于，患者早在2021年9月即出现背痛和行走困难等可能与PHPT相关的症状，但临床评估过程中未进行血清钙测定，反而进行了肌电图和神经电图检查，并怀疑肢带型肌营养不良症，甚至建议进行肌肉活检。这一诊断路径的偏差导致PHPT被延误近一年，直至患者因意外跌倒后发生多处骨折才被确诊。该病例凸显了在非典型骨骼肌肉症状鉴别诊断中纳入血清钙测定的重要性，同时也提示非典型甲状旁腺肿瘤（APT）这一罕见病因可能导致的严重临床表现及其诊疗挑战。
二、研究内容与主要结论
研究人员报告了一例由非典型甲状旁腺肿瘤引起的原发性甲状旁腺功能亢进症病例，该患者以多发骨折和溶骨性病变为突出表现。患者为47岁男性，2022年6月因意外跌倒急诊入院，计算机断层扫描（CT）显示双侧转子下股骨骨折、双侧肱骨干骨折、多发肋骨骨折、T11椎体楔形变、骨囊肿、颅骨“盐和胡椒”样改变，以及全身骨骼和多个椎体的弥漫性溶骨性病变伴皮质破坏。实验室检查显示显著高钙血症（离子钙7.47 mg/dL，参考范围4.5-5.3 mg/dL）、PTH极度升高（4950 pg/mL，参考范围14-85 pg/mL）、低磷血症、严重维生素D缺乏以及骨转换标志物（BTMs）显著升高，据此确诊PHPT。
胸部CT发现左侧颈部2×2.5 cm的病变，符合甲状旁腺来源；甲状旁腺闪烁显像证实甲状腺左叶下极存在26 mm的高功能甲状旁腺区域。患者因怀疑甲状旁腺癌（PC）而接受了左侧甲状旁腺切除术、左侧甲状腺半切除术及左侧颈外侧和中央区淋巴结清扫术。组织学检查显示病变呈实性巢状生长，由致密无细胞纤维带分隔并伴含铁血黄素沉积，细胞具有核异型性和显著核仁，核分裂活性<1/10高倍视野，Ki-67指数为2%，但缺乏血管、包膜及包膜外侵犯证据，最终诊断为非典型甲状旁腺肿瘤。胚系CDC73突变检测结果为阴性。
术后患者PTH从3210 pg/mL降至192 pg/mL，血钙从最高14.9 mg/dL降至最低4.5 mg/dL，尽管术前已给予预防性治疗，仍发生了严重饥饿骨综合征（HBS），需要长达两个月的大剂量钙剂、骨化三醇、胆钙化醇、磷酸盐和镁剂补充治疗。住院期间还并发了右侧腘静脉和肾静脉血栓形成、右肺动脉栓塞以及鲍曼不动杆菌引起的感染性休克。经4个月住院治疗后患者出院，1年随访时骨密度显著改善（腰椎Z值从?3.6升至?1.1），溶骨性病变完全消退，未见复发。
三、主要技术方法
研究人员在本病例中采用了多种诊断和治疗技术。影像学评估方面，使用计算机断层扫描（CT）进行全身骨骼和颈部病变评估，采用锝-99m甲氧基异丁基异腈（MIBI）和锝-99m高锝酸盐进行甲状旁腺闪烁显像以定位高功能甲状旁腺组织，使用双能X线 absorptiometry（DXA）评估骨密度。实验室诊断方面，系统检测了血清离子钙、甲状旁腺激素（PTH）、磷、维生素D、碱性磷酸酶（ALP）、I型前胶原N端前肽（P1NP）和I型胶原C端交联肽（CTX）等骨转换标志物。治疗方面，术前采用静脉水化、呋塞米、西那卡塞、胆钙化醇、唑来膦酸和地舒单抗控制高钙血症；术后采用静脉葡萄糖酸钙输注、口服钙剂、骨化三醇、磷酸盐和镁剂治疗饥饿骨综合征。手术方面，实施左侧甲状旁腺切除术、左侧甲状腺半切除术及颈部淋巴结清扫术。病理学评估采用组织学检查和免疫组织化学染色，包括GATA3、突触素、嗜铬粒蛋白、TTF1和降钙素等标志物，并进行胚系CDC73基因突变检测。此外，血栓并发症的处理采用了抗凝治疗和下腔静脉滤器置入。
四、研究结果
病例呈现与初步诊断：患者于2021年9月出现背痛和行走困难，肌电图和神经电图检查提示肢带型肌营养不良症可能。2022年6月因意外跌倒急诊入院，CT显示双侧转子下股骨骨折、双侧肱骨干骨折、多发肋骨骨折、T11椎体楔形变、骨囊肿、颅骨“盐和胡椒”样改变及弥漫性溶骨性病变。实验室检查发现高钙血症、PTH极度升高（4950 pg/mL）、低磷血症、严重维生素D缺乏及骨转换标志物显著升高，据此确诊原发性甲状旁腺功能亢进症。此外，患者还出现右侧腘静脉和肾静脉血栓形成及右肺动脉栓塞，需抗凝治疗和下腔静脉滤器置入。
诊断评估：胸部CT发现左侧颈部2×2.5 cm病变，符合甲状旁腺来源。甲状旁腺闪烁显像显示甲状腺左叶下极存在26 mm高功能甲状旁腺区域。2022年5月的双能X线 absorptiometry显示腰椎骨密度降低，Z值L1-L4为?3.6。
治疗过程：术前给予静脉水化、呋塞米、西那卡塞、胆钙化醇、唑来膦酸和地舒单抗治疗，血钙和维生素D水平恢复正常，骨转换标志物30天内下降约50%。双侧转子下股骨骨折行髓内钉固定，双侧肱骨骨折保守治疗。因怀疑甲状旁腺癌，行左侧甲状旁腺切除术、左侧甲状腺半切除术及颈部淋巴结清扫术。组织学检查显示病变呈实性巢状生长、细胞核异型性、核分裂活性<1/10高倍视野、Ki-67指数2%，无血管、包膜及包膜外侵犯，诊断为非典型甲状旁腺肿瘤。胚系CDC73突变检测阴性。术后PTH从3210 pg/mL降至192 pg/mL，血钙从14.9 mg/dL降至4.5 mg/dL。
术后并发症与处理：尽管术前已给予预防性治疗，患者仍发生严重饥饿骨综合征，需长达两个月的静脉及口服大剂量钙剂、骨化三醇、胆钙化醇、磷酸盐和镁剂补充。术后肾功能恶化（血清肌酐从0.54 mg/dL升至1.36 mg/dL），骨转换标志物未显著下降。临床过程并发鲍曼不动杆菌引起的感染性休克，需转入重症监护室治疗。
结局与随访：经4个月住院治疗后患者出院，继续口服钙剂、骨化三醇和胆钙化醇补充。随访期间定期监测血钙、磷、肾功能和PTH水平，每年行颈部超声检查。1年随访时双能X线 absorptiometry显示骨密度显著改善（Z值L1-L4从?3.6升至?1.1），影像学证实溶骨性病变完全消退，未见复发证据。
五、讨论与结论
讨论部分指出，本病例的突出特征是在已有提示性症状的情况下，临床评估中未进行血清钙测定，导致PHPT诊断延误近一年。这一延误直接导致了极严重的骨骼表现，包括多发骨折和广泛溶骨性病变。患者腰椎骨密度显著降低（Z值?3.6），多个主要骨折同时发生，最可能归因于长期暴露于显著升高的PTH水平。同时发生的多发骨折导致长期卧床，促进了血栓前状态和肺栓塞的发生；累积的生理应激可能促进了全身炎症和免疫功能障碍，从而增加了严重感染并发症和脓毒症的风险。
关于非典型甲状旁腺肿瘤，讨论指出APT在临床上与甲状旁腺癌难以区分，是一种具有不确定恶性潜能的甲状旁腺肿瘤，其细胞学和结构特征与PC相似，但缺乏明确的侵袭性生长证据。根据2022年世界卫生组织分类，建议在APT中进行副纤维蛋白免疫组织化学检测以辅助风险评估，对副纤维蛋白缺陷型APT推荐进行胚系CDC73检测。本病例未评估副纤维蛋白表达，胚系CDC73检测为阴性，但缺乏肿瘤测序意味着无法排除体细胞CDC73改变或其他肿瘤特异性分子异常。
关于饥饿骨综合征，讨论指出其可能机制是甲状旁腺切除术后PTH分泌突然减少，加上术前高钙血症对剩余正常甲状旁腺的抑制，骨重塑从以破骨细胞吸收为主转向以成骨细胞形成为主，导致大量钙、磷和镁从循环中摄取进入骨骼。本病例具有HBS的危险因素，包括大体积甲状旁腺肿瘤、广泛骨骼受累和术前生化参数显著升高。尽管给予预防性治疗，HBS仍发生，需长达两个月的大剂量补充治疗。术后肾功能恶化可能与医源性甲状旁腺功能减退引起的尿钙增加有关。
研究结论部分指出，即使在当代临床实践中，PHPT的诊断仍可能被显著延误。诊断延误可导致严重临床表现，引发长期住院和可能危及生命的并发症。非典型甲状旁腺肿瘤是PHPT的罕见病因，可能具有侵袭性行为，使诊疗和随访更具挑战性。本病例强调了在非典型骨骼肌肉症状的鉴别诊断中纳入血清钙测定的重要性，以及APT患者长期临床和生化随访的必要性。
