《JCEM Case Reports》：Congenital hyperinsulinism as part of a multisystem disease caused by a compound heterozygous variant in the YARS1 gene
编辑推荐：
酪氨酰转运RNA（tRNA）合成酶由YARS1基因编码，是蛋白质合成所必需的酶，在翻译过程中催化酪氨酸与其同源tRNA的连接。致病性双等位基因YARS1变异导致婴儿期多系统神经、内分泌和胰腺疾病2型（IMNEPD2；OMIM #619418），这是一种孤儿病。
酪氨酰转运RNA（tRNA）合成酶由YARS1基因编码，是蛋白质合成所必需的酶，在翻译过程中催化酪氨酸与其同源tRNA的连接。致病性双等位基因YARS1变异导致婴儿期多系统神经、内分泌和胰腺疾病2型（IMNEPD2；OMIM #619418），这是一种孤儿病。IMNEPD2中的低血糖症仍缺乏充分表征，仅有少数病例报道。研究人员描述了一名携带YARS1复合杂合基因型（c.176T>C和c.1261G>A）的婴儿，该患儿表现为严重的高胰岛素性低血糖，其显著特征为胰岛素与C肽浓度之间存在不一致性，且对二氮嗪和奥曲肽均无应答。
论文解读文章
一、研究背景与目的
氨基酸tRNA合成酶是蛋白质翻译过程中的核心酶类。酪氨酰tRNA合成酶由YARS1基因编码，以细胞质同源二聚体形式存在，催化酪氨酸与其同源tRNA的氨酰化反应。除tRNA反密码子结合结构域外，该酶还包含N端和C端内皮单核细胞活化多肽II（EMAP-II）样结构域，这些结构域具有非经典功能：N端结构域表现出白细胞介素-8样活性，参与血管生成和血小板生成；C端EMAP-II样结构域则表现出细胞因子样活性，包括调节白细胞迁移和肿瘤坏死因子-α表达。这些非经典功能被认为与下述多系统表型密切相关。
杂合致病性YARS1变异于2003年首次被报道与C型夏科-马里-图斯病（OMIM #608323）相关。双等位基因变异于2017年首次报道，与婴儿期多系统神经、内分泌和胰腺疾病2型（IMNEPD2；OMIM #619418）相关。迄今为止，全球约有25例由YARS1双等位基因变异导致的IMNEPD2患者被报道。IMNEPD2表现为面部畸形、生长迟缓、发育迟缓、中枢神经系统受累、肝肺功能障碍、贫血、听力丧失、甲状腺功能减退、低白蛋白血症、蛋白尿和反复感染。低血糖是该疾病的一种严重表现，需要进一步深入研究。该研究报道了一例以严重高胰岛素性低血糖为主要表现的IMNEPD2婴儿，其低血糖对二氮嗪无应答，且表现为胰岛素、C肽和胰岛素原浓度之间的显著分离。
二、主要技术方法
研究人员对一名3.5月龄男婴进行了全面的临床评估和实验室检查，包括血糖、胰岛素、C肽、胰岛素原、β-羟丁酸等指标的动态监测，以及胰高血糖素刺激试验。采用全外显子测序技术对患者及其父母进行基因检测，鉴定YARS1基因变异，并通过Sanger测序验证变异来源。同时进行了系统的鉴别诊断，排除了胰岛素反调节激素缺乏、氨基酸代谢病、有机酸血症和脂肪酸氧化障碍等其他内分泌和代谢性低血糖病因。随访评估分别在3.5、6、11和18月龄进行。
三、研究结果
病例临床表现
一名3.5月龄男性婴儿因生长迟缓、反复无症状性低血糖、贫血、低蛋白血症、全身性肌张力减退和喂养困难被转诊。患儿足月出生，父母为非近亲欧洲裔，出生参数正常。出生第2天因先天性肺炎出现呼吸窘迫，需抗生素治疗至第9天。因消化不良症状和摄入不足，母乳喂养被深度水解配方奶替代。1月龄时常规评估发现贫血（血红蛋白7.6 g/dL），口服铁剂无效，1.5月龄时因贫血住院。住院期间记录到反复低血糖，血糖最低至34 mg/dL（1.9 mmol/L）。进一步检查显示低白蛋白血症和转氨酶中度升高。畸形特征包括深眼窝、突出面颊、小下颌和胫前及腰骶部多毛。
诊断评估与生化特征
3.5月龄时，自发性低血糖至50 mg/dL（2.8 mmol/L），伴随胰岛素浓度0.6 μIU/mL（4.17 pmol/L；先天性高胰岛素血症[CHI]诊断标准为>1.25 μIU/mL [>8.7 pmol/L]）和C肽浓度1.43 ng/mL（0.47 nmol/L；CHI诊断标准为>0.5 ng/mL [>0.17 nmol/L]），显示这些标志物之间的分离。胰高血糖素刺激试验阳性，血糖从40 mg/dL（2.2 mmol/L）升至70 mg/dL（3.9 mmol/L）。随后一次低血糖发作（血糖52 mg/dL [2.9 mmol/L]）时，胰岛素为1.5 μIU/mL（10.42 pmol/L），C肽为2.52 ng/mL（0.83 nmol/L），胰岛素原为1.0 pg/mL（0.106 pmol/L）。研究人员排除了其他内分泌和代谢性低血糖病因，确诊为CHI。其他发现包括低色素性小细胞性贫血、血性血栓形成倾向、低白蛋白血症和隐源性肝炎。
基因检测结果
全外显子测序鉴定出YARS1基因（NM_003680.4）的2个复合杂合变异：母源遗传的外显子2变异（GRCh38，chr1:32810939 A>G；c.176T>C；p.Ile59Thr），该变异既往已有报道且可能致病；以及父源遗传的新型外显子11变异（GRCh38，chr1:32780158 C>T；c.1261G>A；p.Val421Met）。外显子11变异在基因组聚合数据库v4.1.0中不存在，影响高度保守的残基，多个计算机预测工具均预测其致病性，目前在ClinVar中被分类为意义不确定的变异（变异ID 2959125）。
随访结果
3.5、6、11和18月龄的随访评估显示持续性高胰岛素性低血糖、贫血、低蛋白血症、转氨酶升高和生长迟缓，胰岛素、C肽和胰岛素原浓度之间的分离持续存在。线性生长显著低于年龄相关标准。11月龄腹部超声显示中度肝肿大，伴生化证据的肝脏受累。18月龄时，实验室评估显示进行性胆汁淤积、细胞溶解和血脂异常，肝脏合成功能持续受损。11月龄时患儿表现为全身性肌张力减退和中度运动发育迟缓；18月龄时已开始爬行和说少量词语，但尚未实现独立站立或行走。低色素性小细胞性贫血和白细胞增多持续存在。
治疗与转归
从2月龄起，患儿需要持续静脉输注葡萄糖以维持正常血糖，入院时葡萄糖利用率为3.5 mg/kg/min。3.5月龄时开始二氮嗪（7.3 mg/kg/天）和氢氯噻嗪（1.8 mg/kg/天）治疗，允许停用葡萄糖输注。空腹试验证实CHI得到代偿，但胰岛素-C肽分离持续存在。4.5月龄时低血糖复发，二氮嗪加量至9.4 mg/kg/天无效。6月龄时进一步加量至11.5 mg/kg/天引起呕吐且血糖控制无改善。随后通过胰岛素泵持续皮下输注奥曲肽，从5 mcg/kg/天滴定至16.6 mcg/kg/天，但未见临床获益。管理方案随后改为频繁鼻胃管喂养（每2小时一次）并补充复合碳水化合物（每次喂养0.5 g/kg），血糖获得部分稳定。贫血最初采用口服铁剂和促红细胞生成素治疗，无持续应答。4月龄时红细胞输注使血红蛋白稳定在9.0-9.6 g/dL。白蛋白输注仅带来短暂改善。13月龄时血红蛋白降至7.3 g/dL，需第二次输注并恢复促红细胞生成素。18月龄时，采用每30-90分钟鼻胃管配方喂养，无需药物治疗。然而血糖控制逐渐恶化，空腹耐受性降低，19月龄时放置胃造口管。
四、讨论与结论
YARS1杂合变异与CMT病相关，而双等位基因变异导致多系统器官功能障碍。致病机制被认为涉及酪氨酰tRNA合成酶非经典功能的破坏，而非蛋白质合成本身受损。该患者中鉴定出的一个变异（c.176T>C；p.Ile59Thr）既往曾在一例复合杂合早产儿中被报道，该患儿发展为严重肺纤维化、肝衰竭、贫血、低血糖、低白蛋白血症和畸形特征，酪氨酸补充无效，2岁时死亡。该患者的第二个变异（c.1261G>A；p.Val421Met）为父源遗传，此前未见报道。该患者表现出相似表现——肝功能障碍、贫血、低蛋白血症和低血糖——但值得注意的是无肺纤维化证据。
目前证据表明IMNEPD2相关YARS1变异主要为错义变异，但尚未建立明确的基因型-表型相关性。Kuan等人汇总的最大队列分析包括25例IMNEPD2患者，最常见的临床特征为颅面畸形（深眼窝80%，突出面颊16%）、身材矮小（84%）、发育迟缓（92%）、胆汁淤积（40%）、肝病（46%）、贫血（76%）、甲状腺功能减退（23%）和低血糖（36%）。
国际CHI诊断标准包括低血糖（<50 mg/dL [<2.8 mmol/L]）伴可检测的胰岛素（>1.25 μIU/mL [>8.7 pmol/L]）、可检测的C肽（>0.5 ng/mL [>0.17 nmol/L]）和低酮血症。该患者符合这些标准，表现为持续性低酮性低血糖伴可检测但相对较低的胰岛素浓度（0.6-1.5 μIU/mL [4.2-10.4 pmol/L]）和不成比例升高的C肽浓度（1.43-2.52 ng/mL [0.47-0.83 nmol/L]）。胰岛素原在所有关键样本中均升高，支持持续的胰岛素高分泌。胰岛素、C肽和胰岛素原浓度之间的显著分离仍无法解释，需要进一步研究。
二氮嗪仅产生短暂临床获益，剂量递增未能恢复血糖控制；奥曲肽同样无效。未进行[18F]DOPA-PET成像，因为ABCC8和KCNJ11基因无致病性变异，有效排除了局灶性CHI。
该报告强调了IMNEPD2的表型异质性，并强调了CHI作为一种具有临床意义的重要表现。需要利用适当的生物学模型开展进一步研究，以阐明胰岛素分泌失调的机制，确定循证管理策略，并评估潜在的治疗方法，包括酪氨酸补充。研究结论为：IMNEPD2由YARS1致病性双等位基因变异引起，以生长迟缓、发育迟缓、肝功能障碍、贫血、低蛋白血症、特征性面部畸形和低血糖为特征；IMNEPD2中的高胰岛素性低血糖是一种潜在危及生命的表现，需要及时诊断和干预以防止神经系统后遗症；鉴于IMNEPD2中CHI的高患病率，应对所有受累儿童进行常规血糖监测；IMNEPD2的最佳管理需要协调的多学科诊疗。
