《International Journal of Hygiene and Environmental Health》：Effect modification of maternal concentrations of per- and polyfluoroalkyl substances on vaccine effectiveness in children up to 6 years of age: The Japan Environment and Children's Study
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摘要专业翻译：
流行病学证据提示，全氟及多氟烷基物质（per- and polyfluoroalkyl substances, PFAS）暴露可能削弱疫苗接种后的抗体应答。然而，以疫苗有效性作为结局指标的研究尚未开展。本研究评估了孕期母体PFAS浓度是否对儿童
摘要专业翻译：
流行病学证据提示，全氟及多氟烷基物质（per- and polyfluoroalkyl substances, PFAS）暴露可能削弱疫苗接种后的抗体应答。然而，以疫苗有效性作为结局指标的研究尚未开展。本研究评估了孕期母体PFAS浓度是否对儿童疫苗有效性产生修饰作用。
研究人员分析了来自日本环境与儿童研究（Japan Environment and Children's Study, JECS）的母子队列数据。儿童水痘、流行性腮腺炎及流感疫苗接种状态通过2岁时的自填问卷收集；后续感染发生率分别在6岁（水痘及腮腺炎）和3岁（流感）前通过问卷评估。孕期采集的母体血浆样本用于PFAS浓度测定。研究采用Logistic回归模型，纳入疫苗接种状态与PFAS浓度的交互项，分别在相加尺度（交互作用导致的相对超额比值，relative excess odds due to interaction）及相乘尺度（比值比之比，ratio of odds ratios）上评估效应修饰作用。
研究结果显示，在所有PFAS暴露水平下，疫苗接种均与三种疾病的感染风险降低相关。效应修饰评估发现，全氟壬酸（perfluorononanoic acid, PFNA）在相加尺度上显著降低水痘及流行性腮腺炎疫苗的有效性。就流行性腮腺炎而言，未接种与接种儿童感染比值比（该值越高提示疫苗有效性越强）在PFNA最低三分位组高于最高三分位组，交互作用导致的相对超额比值为0.94（95%置信区间：0.33–1.54，P = 0.0025）。相乘尺度上的效应修饰均未达到统计学显著性。
疫苗接种在所有母体PFAS暴露水平下均能降低儿童感染风险。效应修饰的证据有限、孤立且不一致。上述分析属于探索性研究，有待进一步验证。
论文主体解读文章：
一、研究背景与问题提出
全氟及多氟烷基物质（per- and polyfluoroalkyl substances, PFAS）是一类化学性质极其稳定、广泛应用于工业和消费品中的环境污染物。人群主要通过食物和饮水途径普遍暴露于PFAS。PFAS能够穿越胎盘屏障，导致胎儿在子宫内即受到暴露，由此引发对生命早期暴露所致远期不良健康效应的担忧。PFAS的免疫毒性潜力已受到监管机构和学术界的广泛关注，监管机构已将免疫系统效应视为风险评估中的关键终点。既往大量流行病学研究探讨了PFAS暴露与疫苗接种后抗体应答之间的关联，研究范围从最初的破伤风和白喉疫苗扩展到麻疹、流行性腮腺炎、风疹、流感、水痘-带状疱疹及新型冠状病毒病疫苗。2023年的一项荟萃分析报告指出，PFAS暴露可削弱抗体应答。然而，抗体滴度仅是疫苗保护作用的替代指标。截至本研究开展之时，尚无流行病学研究以疫苗有效性或针对感染的保护作用作为主要结局指标。为填补这一知识空白，研究人员利用日本最大的出生队列之一——日本环境与儿童研究（Japan Environment and Children's Study, JECS）的数据，检验孕期母体PFAS水平是否对儿童疫苗有效性产生修饰作用，并假设母体产前PFAS水平较高的儿童其疫苗有效性可能降低。
二、研究设计与主要结论
研究人员从JECS队列中筛选出具有孕期PFAS浓度测定数据的母子对，并排除存在重大先天畸形、缺乏出生后1个月医疗记录转录数据及未完成2岁问卷者。针对水痘和流行性腮腺炎分析，进一步排除了2岁时报告既往感染史者及四个结局评估时间点（3、4、5、6岁）均无应答者；针对流感分析，排除了2岁时报告流感感染史者及3岁结局评估时间点缺失者。最终，水痘分析纳入19,073对母子，流行性腮腺炎分析纳入19,689对，流感分析纳入17,677对。疫苗接种状态通过2岁时照护者自填问卷获取，感染结局通过2至6岁期间的自填问卷获取。母体孕期血浆样本用于测定28种PFAS，其中7种检出率超过60%的PFAS纳入主要分析，包括全氟辛酸（PFOA）、全氟壬酸（PFNA）、全氟癸酸（PFDA）、全氟十一酸（PFUnA）、全氟十三酸（PFTrDA）、全氟己烷磺酸（PFHxS）和全氟辛烷磺酸（PFOS），浓度按三分位数分类。研究人员采用Logistic回归模型，纳入疫苗接种状态与PFAS浓度的交互项，分别在相加尺度（相对超额比值）和相乘尺度（比值比之比）上评估效应修饰作用，并采用delta法计算相对超额比值的标准误。协变量选择聚焦于疫苗接种与感染之间的关联，最小调整集包括母体年龄、产次、母体教育水平、家庭收入、日托出勤率及研究区域，同时纳入儿童性别和出生年份作为精确变量。研究还进行了多项补充分析（如PFDoA、PFAS混合物摩尔和、性别分层分析）及敏感性分析（如限制完整应答样本、多重插补处理缺失结局、排除采样时间极端值、采用修正Poisson回归）。
研究结果显示，水痘、流行性腮腺炎和流感疫苗接种率分别为71.1%、41.6%和57.1%。在未接种儿童中，水痘、流行性腮腺炎和流感感染率分别为14.8%、9.7%和14.5%；在接种儿童中，相应感染率分别为6.3%、2.9%和9.6%。在所有PFAS暴露水平下，未接种状态均一致性地增加感染风险，而接种状态一致性地降低三种疾病的感染风险。正式检验发现，PFNA在相加尺度上对水痘和流行性腮腺炎疫苗有效性存在显著修饰作用。就流行性腮腺炎而言，未接种与接种儿童感染比值比在PFNA最低三分位组高于最高三分位组，相对超额比值为0.94（95%置信区间：0.33–1.54，P = 0.0025）。相乘尺度上的效应修饰均未达到统计学显著性。补充分析中，PFDoA未观察到效应修饰；PFAS混合物分析结果与主要分析类似，仅在相加尺度上观察到效应修饰；性别分层分析中，男性儿童中效应修饰达到统计学显著的频率略高于女性儿童，但未呈现明确的性别差异。敏感性分析结果与主要分析总体一致，但PFNA对水痘疫苗有效性的效应修饰在部分敏感性分析中不再具有统计学显著性。
三、研究讨论与结论
讨论部分指出，既往关于PFAS暴露与抗体滴度的研究多集中于白喉和破伤风疫苗，而针对其他传染病疫苗应答的证据尚不充分。关于母体PFAS浓度与儿童流行性腮腺炎抗体水平的前瞻性出生队列研究结果不一致：美国Healthy Start队列发现母体PFOA浓度与低腮腺炎滴度风险增加相关，而丹麦Odense儿童队列未发现母体PFAS暴露的显著关联，德国研究亦未报告关联。关于PFAS与水痘抗体水平的研究有限且结果不一。关于PFAS与流感疫苗抗体应答的研究主要局限于美国成人人群，针对儿童的研究尤为必要。动物研究方面，T细胞依赖性抗体应答试验是评估免疫毒性的金标准方法，多项研究一致显示PFOA和PFOS具有免疫抑制作用。本研究仅观察到PFNA的显著效应修饰，而非浓度更高的PFOA和PFOS，可能原因之一是PFNA的免疫毒性效能高于PFOS和PFOA，但也可能纯属偶然。研究局限性包括：疫苗接种状态和感染结局均为自我报告、未经临床验证；仅关注水痘、流行性腮腺炎和流感疫苗，未涵盖白喉和破伤风疫苗；未考虑其他环境污染物共暴露；PFAS暴露仅在孕期单一时间点测量；母体水平可能无法反映感染时点的儿童暴露水平；Bonferroni校正虽控制了I型错误但降低了统计效能；研究对象为一般背景暴露水平人群，结果可能不适用于职业暴露人群或高污染地区人群。
结论： 研究结果表明，无论母体PFAS暴露水平如何，疫苗接种均能降低儿童水痘、流行性腮腺炎和流感感染风险。关于母体PFAS暴露对儿童疫苗有效性的效应修饰，仅观察到有限的证据，且这些发现孤立存在，未呈现一致模式。上述发现属于探索性结果，有待进一步确证。
