周围神经病变严重程度与心脏自主神经功能障碍在神经性糖尿病足患者与单纯糖尿病周围神经病变者中的关联

《Diabetes Research and Clinical Practice》：Association of peripheral neuropathy severity and cardiac autonomic dysfunction in individuals with neuropathic diabetic foot versus those with diabetic peripheral neuropathy alone

　　**摘要****目的** 探讨心脏自主神经功能不全的严重程度是否与糖尿病周围神经病变（DPN）的严重程度相关，以及这种相关性在神经性足溃疡（DFU）患者与仅有DPN的患者之间是否存在差异。**方法** 在794名DPN参与者（268名伴神经性DFU，526名无DFU）中，采用心率变异性评估心脏自主神经功能不全，采用神经传导研究评估DPN严重程度。通过多因素logistic回归分析DPN严重程度与心脏自主神经功能不全之间的关联。利用亚组分析和交互作用分析评估该关联是否因DFU状态不同而存在差异。**结果** 随着正常窦性心律间期标准差（SDNN）的降低，所有受测神经的传导速度和振幅均下降。在两组中，腓肠神经或腓总神经传导参数降低程度越大，SDNN越低（所有 *P* < 0.01）。在神经性DFU组中，传导速度和振幅均异常的患者中，有29.6%–31.1%的SDNN < 50 ms。DFU与下肢神经传导参数之间未观察到显著交互作用（所有交互作用 *P* > 0.05）。**结论** 心脏自主神经功能不全与更严重的DPN相关。尽管神经性DFU患者表现出更严重的心脏自主神经功能不全和DPN，但其严重程度之间的关联并不因DFU状态而异。---**引言**糖尿病足溃疡（DFU）是糖尿病的严重并发症，与高死亡率、高致残率、高额治疗费用及重大疾病负担相关[1]。伴有DFU的患者死亡率高于无DFU者（非糖尿病足溃疡，non-DFU），心血管死亡风险高出2.2–3.3倍[2][3][4]。糖尿病通过三种主要机制影响心脏功能：冠状动脉疾病（CAD）、心肌损伤和心脏自主神经病变（CAN）[5][6][7]。在我们先前的研究中[8][9]，我们比较了伴有DFU的参与者与伴有糖尿病但无DFU的参与者之间的心脏自主神经调节情况。结果显示，心率变异性（HRV）指标——一种自主神经系统功能的非侵入性标志物——在伴有DFU的参与者中显著降低，且DFU与HRV指标独立负相关。即使在排除了神经缺血性或缺血性足病患者并使用倾向性评分匹配控制了人口统计学特征、生活方式因素、糖尿病病程、血压、糖尿病神经病变、其他慢性并发症及相关生物标志物后，伴有神经性DFU的个体仍表现出比无DFU者更严重的心脏自主神经损害。因此，易患DFU的糖尿病患者也往往表现出更严重的心脏自主神经异常。即使对于伴有神经性足病的患者也是如此。糖尿病足是糖尿病周围神经病变（DPN）的后果，而CAN与伴有DFU患者心血管死亡率升高密切相关[2][3][10]。鉴于糖尿病周围神经病变和自主神经病变的共同病理生理机制，一些研究者提出，伴有DFU患者的DPN严重程度更高，可能伴随更严重的CAN。然而，这一观点尚未得到大规模客观数据的支持。事实上，先前的研究报告了伴有DFU的患者比无DFU的糖尿病患者表现出更严重的DPN。然而，这些研究并未完全排除缺血性足病，因为下肢动脉缺血和微血管疾病的联合效应本身可能加重周围神经病变[11]。此外，缺血性足病与CAD的患病率升高相关，也可能损害心脏自主神经系统。因此，这些患者的心脏自主神经功能不全也可能更严重。然而，在伴有DPN但无外周动脉疾病（PAD）的患者中，心脏自主神经功能不全严重程度与周围神经病变严重程度的关联在伴有神经性DFU的患者与无DFU患者之间是否存在差异，目前仍不清楚。通过24小时动态心电图监测获得的心率变异性（HRV）是心脏自主神经调节的敏感且客观的指标。降低的HRV可独立预测糖尿病患者的不良心血管事件和全因死亡率[12][13]。先前的研究表明，对HRV参数进行分层（例如正常窦性心律间期标准差（SDNN））可为自主神经功能不全严重程度提供客观的测量手段[14]。同样，DPN严重程度的客观评估依赖于神经传导研究。在临床实践中，DPN最常基于症状和体征进行诊断，然而基于这些临床表现进行严重程度分级本质上仍带有主观性。因此，本研究旨在利用24小时动态心电图监测和神经传导研究的客观数据来解决以下临床空白：(1) 心脏自主神经功能不全严重程度是否与DPN严重程度相关，以及 (2) 周围神经病变严重程度与心脏自主神经功能不全之间关联的强度在伴有神经性DFU的患者与伴有DPN但无DFU的患者之间是否存在差异。---**各部分摘要****受试者** 我们纳入了2016年1月至2024年12月期间在四川大学华西医院内分泌与代谢科住院的3115名糖尿病患者（DM）（包括1072名伴有DFU的参与者和2043名无DFU的参与者）。糖尿病根据世界卫生组织标准进行诊断[15]，神经性DFU定义为在无PAD情况下伴有DPN的个体发生的足溃疡，符合……**结果** 在伴有神经性DFU的患者中，SDNN < 50 ms者的HbA1c和FPG水平更高，TC、HDL-C、LDL-C水平更低，且DR、CKD、DGAN和DBN的患病率更高。在伴有DPN但无DFU的患者中，SDNN < 50 ms组更可能为男性，DR、CKD和DBN的患病率更高，BMI更低（表1）。表2展示了两组中不同SDNN分级的感觉和运动神经传导速度与振幅。结果显示，传导……**讨论** 据我们所知，只有少量研究在大样本DPN队列中比较了周围神经病变严重程度与自主神经功能不全严重程度之间的关联在伴有神经性DFU的患者与仅有DPN的患者之间是否存在差异。因此，本研究旨在进一步阐明这种关联。先前的流行病学研究报告，在糖尿病患者中，糖尿病足（DF）的患病率为6.3%，而DPN更为常见，达到67.6%……**CRediT作者贡献声明****马春杰：** 写作——原始草稿，数据整理。**林双：** 写作——原始草稿，数据整理。**白明新：** 数据整理。**冯瑞雪：** 数据整理。**万国瑞：** 数据整理。**熊代震：** 数据整理。**冉兴武：** 监督。**王春：** 方法学，正式分析。**陈德威：** 正式分析，数据整理。**陈丽红：** 方法学，数据整理。**何森：** 软件，正式分析。**严冬歌：** 方法学，正式分析。**罗波：** 数据整理。**刘艳：** 数据整理。**高云****知情同意和患者细节** 所有参与者或其法定代表人已获得书面知情同意，同意参与研究并发表文章。已遵守参与者的隐私权。**人体研究** 本研究按照相关所在地适用的相关法律、法规框架和指南进行。本研究已获得四川大学华西医院机构伦理委员会批准（批准号：2023-1373）。**资金支持声明** 本研究由四川省科技计划（资助号：2024NSFSC1624）、四川省卫生健康委员会医学科技计划（资助号：24LCYJZD02）以及中华博士后科学基金会博士后基金计划（资助号：GZC20241152）资助。**数据可用性声明** 本研究分析的数据可通过向通讯作者提出合理请求获得。**伦理批准** 本研究经四川大学华西医院机构伦理委员会审查和批准，并已在临床试验注册平台注册（注册号：ChiCTR2300076628）。已获得所有参与者的书面知情同意。**关于生成式AI和AI辅助技术的声明** 在撰写本文期间，作者未使用生成式AI或AI辅助技术进行写作、编辑或准备。**利益冲突声明** 作者声明不存在已知的竞争性经济利益或个人关系，这些关系可能影响本文所报告的工作。**致谢** 我们感谢所有参与者和研究者对本研究的贡献。**作者：** 马春杰 | 林双 | 白明新 | 冯瑞雪 | 万国瑞 | 熊代震 | 冉兴武 | 王春 | 陈德威 | 陈丽红 | 何森 | 严冬歌 | 罗波 | 刘艳 | 高云