全球心力衰竭患者利尿剂抵抗患病率的变迁：系统评价与累积荟萃分析

《Current Problems in Cardiology》：Changing global prevalence of diuretic resistance amongst patients with heart failure: a systematic review and cumulative meta-analyses

　　

背景：利尿剂抵抗（diuretic resistance, DR）是心力衰竭管理中的重大挑战，可导致持续性充血、住院时间延长和不良结局。然而，DR定义和研究设计不一致导致患病率估计不确定，且指南制定受限。目的：利用具有有效心力衰竭分母和可提取二分类DR事件的研究，确定心力衰竭中DR的合并患病率，并评估患病率估计随时间变化的稳定性和异质性。数据来源：检索PubMed、EMBASE、Scopus、Cochrane系统评价数据库、科学引文索引（Science Citation Index）、WHO国际临床试验注册平台（ICTRP）和效果评价摘要数据库（Database of Abstracts of Reviews of Effects），时间从2000年至2026年最终更新检索，并辅以参考文献筛查。研究选择：系统评价纳入与成人心力衰竭DR相关的观察性研究和随机研究。定量患病率分析要求研究包含未选择或连续募集的心力衰竭分母，并基于队列入组后预先指定或研究定义的标准提供可提取的二分类DR事件数。仅纳入已确诊DR患者、仅报告连续利尿剂反应指标或缺乏有效二分类DR分子的研究被排除出患病率合并，但可保留用于定性系统评价。两名研究者独立提取数据。采用logit尺度逆方差随机效应模型合并患病率，以限制最大似然估计（restricted maximum likelihood, REML）估计研究间方差，并使用Hartung-Knapp推论。进行了异质性、预测区间、累积荟萃分析、影响和敏感性分析、广义线性混合模型（generalized linear mixed model, GLMM）稳健性分析以及探索性漏斗图不对称检验。结果：12项符合患病率纳入标准的研究共纳入24904例患者，其中4861例符合研究定义的DR标准。合并患病率为23.0%（95% CI，13.6%–36.2%），存在显著异质性（I²=98.5%；τ²=0.851；Q=757.17，df=11；p<0.001）。95%预测区间为3.4%–71.6%。广义线性混合模型得出相似的合并患病率22.5%（95% CI，14.5%–33.2%）。累积分析显示，随着新的合格研究纳入，估计值发生变化，纳入最新研究后达到23.0%。探索性回归分析未显示漏斗图不对称具有统计学意义（p=0.072）。结论：在符合患病率纳入标准的队列中，约四分之一的心力衰竭患者符合研究定义的DR标准。然而，极宽的预测区间和极大的异质性表明，DR频率强烈依赖于人群、环境、评估时机和操作性定义。需要标准化诊断标准和前瞻性建立的患病率队列，以提高可比性并指导临床实践。

**研究背景与目的**
心力衰竭（heart failure, HF）是全球发病和住院的主要原因之一。尽管射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）以及保留或轻度降低射血分数的心力衰竭在药物治疗方面取得进展，利尿剂仍是急性和慢性HF充血治疗的基础。部分患者即使增加剂量仍反应不足，即利尿剂抵抗（diuretic resistance, DR）。DR与持续充血和不良结局相关，但缺乏统一诊断阈值，研究定义差异大，导致患病率估计不确定，也限制了指南制定。为获得可靠的流行病学数据并观察估计值随时间的演变，研究人员对2000年至2026年的相关研究进行系统评价和累积荟萃分析，并将能够估算患病率的研究与入组时已存在DR的治疗性研究明确区分。研究最终发现DR在HF中常见，但患病率强烈依赖人群和定义，意义在于强调需要标准化DR定义和前瞻性患病率队列。

**主要关键技术方法**
研究人员依据PRISMA 2020指南，在PubMed、EMBASE、Scopus、Cochrane系统评价数据库、科学引文索引、WHO国际临床试验注册平台（ICTRP）和效果评价摘要数据库中系统检索2000年至2026年文献；仅纳入具有未选择或连续募集HF分母、且可提取二分类DR事件的12项研究，共24904例患者，排除仅纳入已有DR或仅报告连续反应指标的研究。两名研究者独立提取资料并进行偏倚风险评估；主要采用logit尺度逆方差随机效应模型，以REML估计研究间方差τ²，并用Hartung-Knapp方法调整置信区间；同时进行预测区间、累积荟萃分析、广义线性混合模型、影响诊断与敏感性分析、漏斗图回归及亚组分析。

**研究结果**
**合并患病率**：12项研究共24904例HF患者中，4861例符合研究定义的DR标准；合并患病率为23.0%（95% CI，13.6%–36.2%），异质性极高（I²=98.5%；τ²=0.851；Q=757.17，df=11；p<0.001），95%预测区间为3.4%–71.6%，说明单个相似人群的患病率可能远异于合并均值。广义线性混合模型得出的22.5%（95% CI，14.5%–33.2%）与主分析接近，支持结果稳健。

**患病率随时间演变**：按研究年份进行累积合并后，估计值并非单调收敛。纳入Lu 2022后为20.6%，纳入Scatularo 2024后为20.4%，纳入Baumberger 2025后降至18.0%，纳入2026年研究后升至23.0%。这提示证据积累以及不同定义和人群的加入会改变合并估计值，不应将时间趋势简单归因于治疗进步。

**定义阈值与患病率差异**：研究中DR操作性定义可分为尿量/尿钠型、剂量或治疗升级型、临床减充血反应型和多因素型，其中尿量/尿钠型最常见。不同定义下的患病率从Baumberger等的2.2%到Soerarso等的68.2%不等，中间估计包括9.8%、18.0%、19.6%、21.0%、28.8%、34.1%和35.5%，说明操作性定义差异是异质性的重要来源。

**小研究效应与发表偏倚**：漏斗图回归检验未显示统计学显著的不对称（p=0.072），但因研究数量较少且异质性高，结果需谨慎解读。

**偏倚风险评估**：在12项纳入研究中，2项（16.7%）为低偏倚风险，9项（75.0%）存在部分问题，1项（8.3%）为高偏倚风险。

**敏感性分析**：排除最高患病率研究（Soerarso等）后合并患病率为20.5%；排除最低患病率研究（Baumberger等）后为25.9%；两者均排除后为22.3%，τ²从0.851降至0.256，但残余异质性仍高（约95%）。排除最大队列Lu等后合并值为23.5%，提示中心估计未受单一研究驱动。

**亚组探索**：急性HF住院患者合并患病率为27%（8项）；按地区，亚洲为38%，欧洲为19%，拉丁美洲为19%；混合或未特定射血分数表型为24%；仅1项射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）研究为16.7%。由于亚组研究数量少且置信区间重叠，这些比较应谨慎解释。

**讨论与结论**
讨论部分强调，这是首个在明确区分可估算DR患病率研究与设计上即纳入DR患者的研究后，量化HF中DR负担的系统评价。DR虽然常见，但其频率强烈依赖于患者人群、临床环境、评估时机和操作性定义；不同定义可能识别利尿剂反应失败的不同阶段。敏感性分析显示中心估计较为稳健，但累积分析表明患病率估计随证据增加而变化。主要局限包括研究间异质性大、合格研究少、部分研究资料报告不全以及发表偏倚无法排除。研究结论可翻译为：在这项关于心力衰竭患者利尿剂抵抗的累积荟萃分析中，DR较为常见，但其患病率在研究间差异显著；累积分析显示患病率估计随时间变化，无一致趋势；这些发现凸显需要标准化的DR定义以及更大规模、设计良好的前瞻性研究，以改进患病率估计并指导临床管理。