《Clinical Microbiology and Infection》：Comparative effectiveness of trimethoprim-sulfamethoxazole dosing strategies for
Pneumocystis jirovecii pneumonia: a target trial emulation
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目的：甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（trimethoprim-sulfamethoxazole, TMP-SMX）被认为是肺孢子菌肺炎（Pneumocystis pneumonia, PCP）的一线治疗；然而，给药建议自20世纪70年代以来大体未变。当前剂量可能增加不
目的：甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（trimethoprim-sulfamethoxazole, TMP-SMX）被认为是肺孢子菌肺炎（Pneumocystis pneumonia, PCP）的一线治疗；然而，给药建议自20世纪70年代以来大体未变。当前剂量可能增加不良反应而无明确有益结局。本研究评估高剂量、中等剂量和低剂量 TMP-SMX 对短期死亡率的比较有效性。方法：研究人员开展了一项回顾性队列研究，使用 Epic Cosmos 模拟目标试验（target trial emulation），纳入2020年1月1日至2025年12月31日接受初始 TMP-SMX 治疗的成人 PCP 患者。患者被分为高剂量（≥15 mg/kg/day）、中等剂量（10–15 mg/kg/day）或低剂量（≤10 mg/kg/day）组。结局包括30天死亡率、90天死亡率和高钾血症（hyperkalemia；血清钾 ≥5.5 mmol/L），使用倾向评分重叠加权（propensity score overlap weighting）Cox 模型（Cox model）并结合多重插补（multiple imputation）估计缺失变量。结果：在4,572例患者中，2,348例（51.3%）接受高剂量、1,466例（32.1%）中等剂量和758例（16.6%）低剂量 TMP-SMX。791例（17.3%）患者发生30天死亡。重叠加权后，与高剂量 TMP-SMX 相比，低剂量（风险比[hazard ratio, HR] 0.79，95%置信区间[confidence interval, CI] 0.57–1.08；p=0.135）和中等剂量 TMP-SMX（HR 0.93，95% CI 0.74–1.16；p=0.503）与死亡率无关联。高钾血症发生率为27.4%，低剂量（HR 0.60，95% CI 0.46–0.78；p<0.001）较低，但中等剂量治疗（HR 0.86，95% CI 0.72–1.02；p=0.085）无此关联。结论：在考虑相关临床因素后，PCP 治疗的 TMP-SMX 剂量与30天死亡率无关联。较低剂量 TMP-SMX 可能对 PCP 治疗有效且高钾血症较少。需要随机试验确认最佳 PCP 给药策略。
耶氏肺孢子菌肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia, PCP）是一种严重但可治疗的机会性真菌感染，在免疫抑制个体中导致显著发病率和死亡率。尽管经典上与人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）相关，但其他免疫抑制人群，如恶性肿瘤、风湿性疾病和血管炎患者，PCP 发病率同期显著增加。甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（trimethoprim-sulfamethoxazole, TMP-SMX）被认为是伴或不伴 HIV 的免疫抑制患者 PCP 的一线治疗。历史上推荐剂量为 TMP 组分 15–20 mg/kg/day，分三至四次给药，用于肾功能正常患者。该方案最初来自1975年和1978年两项小型儿科研究，当时喷他脒（pentamidine）被认为是标准治疗，此后基本未变。高剂量 TMP-SMX 常导致显著不良反应，包括急性肾损伤、高钾血症、皮疹、肝炎和血细胞减少，可导致治疗中止。至今尚无随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）比较 PCP 的 TMP-SMX 治疗剂量。观察性研究质疑高剂量 TMP-SMX 的必要性，显示减量给药时死亡率相似但不良反应更少。Meta 分析显示类似结果，但也指出现有文献样本量有限、基于有混杂风险的调整估计，且对减量 TMP-SMX 的定义不一。鉴于 PCP 流行病学演变和当代支持当前高剂量标准的证据有限，研究人员在大型代表性 PCP 患者队列中评估不同 TMP-SMX 剂量的结局。
研究人员开展了一项回顾性队列研究，模拟目标试验，评估高剂量、中等剂量和低剂量 TMP-SMX 对短期死亡率的影响。研究结论为：在考虑相关临床因素后，PCP 治疗的 TMP-SMX 剂量与30天死亡率无关联；较低剂量 TMP-SMX 可能对 PCP 治疗有效且高钾血症较少；需要随机试验确认最佳 PCP 给药策略。该研究的重要意义在于，在大型真实世界当代队列中未发现传统高剂量 TMP-SMX 带来生存优势，同时高剂量与高钾血症风险增加相关，从而强化了对当前给药标准进行前瞻性验证的必要性。
关键技术方法概述：研究人员采用回顾性队列研究模拟目标试验，数据来自 Epic Cosmos，该全国性跨机构整合数据库覆盖美国、加拿大、黎巴嫩和沙特阿拉伯1,800余家医院的3亿多例患者，基于 Epic 电子病历（Epic electronic medical record, EMR）。纳入2020年1月1日至2025年12月31日成人 PCP 患者，要求 Pneumocystis 聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR）阳性、初始接受 TMP-SMX 且在诊断2天内开始治疗；排除每日 TMP-SMX ≤160-800 mg 者。按首次 TMP-SMX 剂量进行意向治疗分析，依据 TMP 组分 mg/kg/day 分为高剂量、中等剂量和低剂量，并根据肾功能调整。统计分析使用倾向评分重叠加权、多重插补、Cox 比例风险回归（Cox proportional hazards regression）和 Fine-Gray 回归。
研究结果如下。队列特征（Cohort Characteristics）：通过纳入排除流程，初始识别8,408例 Pneumocystis PCR 阳性患者，排除未初始接受 TMP-SMX 者3,694例和诊断时年龄<18岁者142例后，最终纳入4,572例。其中2,348例（51.3%）接受高剂量、1,466例（32.1%）接受中等剂量、758例（16.6%）接受低剂量 TMP-SMX。多数患者有 HIV（29.2%）、实体瘤恶性肿瘤（28.9%）、血液恶性肿瘤（19.4%）或自身免疫/炎症性疾病（14.5%）。总体中位 TMP-SMX 剂量为15.0 mg/kg/day，高、中、低剂量组分别为16.1、12.9和7.4 mg/kg/day。应用倾向评分重叠加权后，纳入变量均达到良好平衡，标准化均数差<0.10。
死亡率（Mortality）：通过未调整分析和倾向评分重叠加权 Cox 模型评估。总体上，791例（17.3%）在 TMP-SMX 开始后30天内死亡，1,045例（22.9%）在90天内死亡。未调整30天死亡率在高剂量组最高（20.7%），其次为中等剂量组（14.8%）和低剂量组（11.5%）。未调整分析中，低剂量和中等剂量 TMP-SMX 与高剂量相比与30天死亡率降低相关。重叠加权后，低剂量（HR 0.79，95% CI 0.57–1.08；p=0.135）和中等剂量（HR 0.93，95% CI 0.74–1.16；p=0.503）与高剂量相比均无显著差异。多数亚组分析结果相似；例外为年龄≥65岁亚组中低剂量 TMP-SMX 与较低死亡率相关（HR 0.64，95% CI 0.43–0.96；p=0.032），以及接受>3天 TMP-SMX 的患者中低剂量与较低死亡率相关（HR 0.66，95% CI 0.46–0.96；p=0.028）。在将 TMP-SMX 重新分为高剂量（≥12.5 mg/kg/day）和低剂量（<12.5 mg/kg/day）的敏感性分析中，重叠加权后 TMP-SMX 剂量与30天或90天死亡率均无显著差异。
高钾血症（Hyperkalemia）：通过 Fine-Gray 回归评估，并考虑死亡竞争风险。总队列中1,251例（27.4%）在 TMP-SMX 开始后30天内发生高钾血症，高、中、低剂量组分别为708例（30.2%）、389例（26.5%）和154例（20.3%）。未调整 Fine-Gray 分析中，中等剂量组（亚分布风险比[subdistribution hazard ratio, sHR] 0.85，95% CI 0.75–0.96；p=0.010）和低剂量组（sHR 0.62，95% CI 0.52–0.74；p<0.001）高钾血症风险显著低于高剂量组。重叠加权后，中等剂量组不再显著（sHR 0.86，95% CI 0.72–1.02；p=0.085），而低剂量 TMP-SMX 仍与较低高钾血症风险相关（sHR 0.60，95% CI 0.46–0.78；p<0.001）。在两分类敏感性分析中，<12.5 mg/kg/day 的低剂量与较低高钾血症风险相关，未调整 sHR 0.76（95% CI 0.67–0.86；p<0.001），重叠加权后 sHR 0.84（95% CI 0.72–0.98；p=0.022）。
讨论部分总结：该研究在4,572例初始接受 TMP-SMX 治疗的 PCP 大型当代队列中，未观察到高、中、低剂量 TMP 策略间30天死亡率存在统计学显著差异。敏感性和亚组分析总体一致，低剂量 TMP-SMX 在部分探索性分析中与较低30天死亡率风险相关；相反，较高剂量 TMP-SMX 与高钾血症风险增加相关。讨论指出，当前15–20 mg/kg/day 标准来源于有限早期数据，未在随机试验中验证；既往观察性研究和 Meta 分析中，低或中等剂量策略未显示死亡率显著差异，尤其在非 HIV 人群，但受样本量和混杂限制。本研究通过更大且更异质队列扩展了文献，反映非 HIV 免疫抑制患者占比增加的当代流行病学。HIV 亚组分析未排除低剂量 TMP-SMX 导致临床意义死亡率增加的可能性，但 HIV 患者接受低剂量者较少（1,340例中86例，6.4%），该分析把握度不足，需谨慎解读；HIV 相关 PCP 在生物学和临床上与非 HIV 疾病不同，常病原负荷更高且炎症反应不同。低剂量 TMP-SMX 在老年患者和接受>3天 TMP-SMX 患者中显示死亡率改善提示，可能与避免高钾血症等不良反应有关，但存在多重比较问题。局限性包括：回顾性观察研究不能确立因果；适应症混杂；影像学负担和微生物定量等严重度标志不可用；目标试验模拟和倾向评分方法虽减少偏倚和混杂，但残余混杂仍可能；部分患者可能为定植而非真正 Pneumocystis 病；许多不良药物事件无法评估；部分亚组把握度不足；无法确定所有患者死因是 PCP 还是非 PCP；排除初始 TMP-SMX ≤160-800 mg 者可能排除部分肾功能差但真实 Pneumocystis 病并接受低剂量策略的患者。
研究结论翻译：总之，在这个大型真实世界队列中，与传统的 high-dose 高剂量治疗相比，低剂量或中等剂量 TMP-SMX 与30天或90天死亡率增加无关。在多个临床相关亚组中，尤其在非 HIV 免疫抑制患者中，结果在很大程度上显示出一致的方向性，即生存相似或改善。鉴于高剂量 TMP-SMX 公认的毒性特征以及缺乏支持当前给药标准的随机数据，研究人员的发现强化了开展前瞻性、足够把握度试验以确定最佳治疗剂量的必要性。一项此类随机试验正在进行。在此类数据可用之前，对选定患者采用考虑宿主因素、疾病严重程度和不良药物事件风险的个体化给药策略似乎是合理的。
