通过金属-天然产物配位作用设计自组装的铜-槲皮素纳米复合材料，以实现溃疡性结肠炎的协同增强治疗

《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：Engineering a Self-Assembled Copper-Quercetin Nanocomposite via Metal-Natural Product Coordination for Synergistic and Enhanced Therapy of Ulcerative Colitis

【字体：大中小】 时间：2026年10月18日 来源：Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 5.6

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　　•通过金属-天然产物策略制备了铜-槲皮素纳米复合物。•铜-槲皮素纳米复合物具有很强的抗氧化活性。•该纳米复合物能够在体外有效清除羟基自由基。•铜-槲皮素纳米复合物可以缓解硫酸葡聚糖钠引起的结肠炎。•这项研究提供了一种基于天然产物的纳米治疗策略。引言溃疡性结肠炎（UC）是一种病因不

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通过金属-天然产物策略制备了铜-槲皮素纳米复合物。
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铜-槲皮素纳米复合物具有很强的抗氧化活性。
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该纳米复合物能够在体外有效清除羟基自由基。
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铜-槲皮素纳米复合物可以缓解硫酸葡聚糖钠引起的结肠炎。
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这项研究提供了一种基于天然产物的纳米治疗策略。

引言

溃疡性结肠炎（UC）是一种病因不明的慢性、非特异性炎症性肠道疾病[1]，[2]。近年来，全球溃疡性结肠炎的发病率持续上升，严重影响了肠道功能并降低了患者的生活质量，其症状包括反复腹泻、腹痛、里急后重以及血便或黏液脓便[3]，[4]，[5]。其主要病理特征是结肠和直肠黏膜及黏膜下组织的持续性、弥漫性炎症，常伴有溃疡形成[6]，[7]。其发病机制是多因素的，涉及遗传易感性、黏膜屏障功能障碍、环境触发因素、肠道微生物群失调以及免疫失调[8]，[9]。其中，过度的中性粒细胞介导的炎症会破坏肠道黏膜屏障，并通过释放活性氧（ROS）、髓过氧化物酶（MPO）和其他炎症介质促进上皮细胞凋亡[10]，[11]。尽管包括氨基水杨酸盐、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂在内的传统疗法能够有效控制炎症，但长期使用这些药物会受到不良反应的限制，如胃肠道毒性、骨髓抑制、感染风险增加和代谢紊乱[12]，[13]。中医在治疗溃疡性结肠炎方面具有独特的优势[14]。葛根芩连汤（GGQLT）最早在《伤寒论》中有所记载，是一种长期用于治疗溃疡性结肠炎的经典中药方剂。然而，由于其中活性天然产物的水溶性较差和生物利用度低，其临床应用受到限制[15]，[16]，[17]。因此，基于纳米技术的工程化方法作为一种有前景的策略，可以改善天然产物的物理化学性质、生物利用度和清除ROS的能力，从而用于溃疡性结肠炎的治疗。

中医通过其“多组分、多靶点、多途径”的作用机制，在临床治疗中显示出良好的治疗效果[18]，[19]，[20]。然而，中医的复杂性和多组分特性使得其作用机制难以阐明，这限制了其国际认可度和临床转化。网络药理学特别适用于研究中医的多组分、多靶点特性，为系统阐述其治疗机制提供了有力方法，同时有助于评估其安全性和有效性[21]，[22]。此外，分子对接是一种基于结构的计算方法，通过评估分子间相互作用来预测小分子与生物靶点的结合模式和亲和力[23]。分子对接通过评估非共价相互作用（包括范德华力、氢键和静电相互作用）来预测配体-靶点的结合模式和亲和力[24]。虽然这种方法对于蛋白质-小分子对接、药物重新定位和虚拟筛选非常有用，但它通常只关注单一靶点，缺乏对药物作用的整体视角。网络药理学通过系统构建“药物-组分-靶点-疾病”网络，克服了这一局限性，能够预测多靶点、多途径的作用机制，这是传统对接方法所不具备的优势[25]。通过将网络药理学与分子对接相结合，可以高效识别中医中的活性化合物，并系统阐明其潜在靶点、信号通路和治疗机制。因此，这种策略已成为发现溃疡性结肠炎潜在治疗药物的强大工具。

网络药理学、分子对接和天然产物分离技术的进步加速了从中医中发现用于治疗各种疾病的活性化合物的速度[26]。其中，多酚类和黄酮类化合物因其强大的抗氧化和抗炎活性而受到广泛关注。然而，由于水溶性差、生物利用度低、物理化学稳定性不足和代谢清除速度快，它们的临床转化经常受到阻碍[27]。近年来，基于纳米技术的工程化方法，特别是金属-天然产物配位技术，已成为提高天然产物物理化学性质、稳定性和生物利用度的有效策略[28]。纳米材料的大比表面积和微小颗粒尺寸可以显著改善天然产物的水溶性、稳定性和生物利用度，从而克服了其临床转化的关键障碍。例如，傅等人通过金属-多酚配位策略制备了铜离子-木犀草素纳米复合物（CuL NCs），证明了金属-多酚配位可以提高天然化合物的治疗效果[29]。这些复合物表现出优异的稳定性和清除活性氧（ROS）的能力，在改善炎症性肠病（IBD）方面具有多方面的效果[30]，[31]。这些效果包括有效调节炎症微环境——显著降低促炎细胞因子水平、保护肠道上皮细胞、促进黏膜屏障修复以及调节肠道微生物群[32]。研究发现，CuL NCs可以通过调节核因子红系2相关因子2/血红素加氧酶-1（Nrf2/HO-1）氧化应激通路和核因子κB（NF-κB）信号通路，分别增强细胞的抗氧化和抗炎能力[33]。颜建华等人合成了负载SSZ的铜-单宁酸（TA）配位纳米酶（SSZ-CuTA），通过清除ROS和调节免疫反应来治疗IBD。这种纳米酶具有超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性，能够有效清除活性氧（ROS）[34]。它能够有效穿透胃酸屏障，在肠道内发挥治疗效果。体内实验表明，在IBD小鼠模型中，SSZ-CuTA显著减少了ROS并降低了促炎因子水平，从而使肠道黏膜和杯状细胞恢复正常[35]。因此，将中药与纳米技术（如无机金属药物）相结合，也是一种有效改善天然产物物理化学性质并提高其治疗效果的可行策略[36]，[37]。

在本研究中，我们通过网络药理学筛选确定了葛根芩连汤中对抗溃疡性结肠炎的活性成分槲皮素。然后我们通过将槲皮素与无机铜离子结合，合成了Cu-Que纳米复合物[37]。结果表明，Cu-Que纳米复合物具有良好的过氧化物酶活性和清除ROS的能力[38]。体外细胞实验（包括细胞凋亡检测（阿克里丁橙AO染色）和线粒体功能评估（JC-1）表明，该纳米复合物在减少细胞凋亡和保护线粒体功能方面具有潜在优势。槲皮素-Cu-Que纳米复合物通过抑制促炎因子（INF-α、IL-6、IL-1β）的表达并促进抗炎因子（IL-10）的释放，有效缓解了炎症反应，其中Cu-Que纳米复合物表现出更明显的治疗效果[39]。Cu-Que纳米复合物通过下调促炎细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β并上调抗炎细胞因子IL-10，显著减轻了肠道炎症，从而提高了治疗效果。总体而言，这种纳米制剂策略显著增强了槲皮素治疗溃疡性结肠炎的潜力，为开发基于天然产物的治疗药物提供了有前景的平台。

章节片段

网络药理学分析确定槲皮素为潜在的抗溃疡性结肠炎化合物

根据中医筛选标准（口服生物利用度（OB）≥30% 和药物相似性（DL）≥0.18），从葛根、黄芩根、黄连根和甘草根中分别鉴定了4个、36个、14个和92个活性化合物。从葛根芩连汤中鉴定了146个活性化合物，其中六种化合物在这四种草药成分中共同存在，包括槲皮素、染料木黄酮、植物甾醇、β-谷甾醇、小檗碱和盐酸小檗碱。

结论

总之，本研究开发了一种无机金属-天然产物配位策略，通过将槲皮素与铜离子结合制备Cu-Que纳米复合物，用于治疗溃疡性结肠炎。所得纳米复合物具有均匀的球形形态、良好的生物相容性、类似过氧化物酶的活性以及在体外和体内的显著治疗效果。网络药理学确定槲皮素是葛根芩连汤的关键活性成分。

动物实验

本研究依据ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。

本研究获得了江西科技大学的实验动物伦理审查委员会的批准。

利益冲突

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

实验部分

完整的实验程序见支持信息。

CRediT作者贡献声明

朱思童：监督、项目管理、方法学、研究。谢尧：监督、软件、数据管理、概念设计。易思尧：可视化、监督、方法学。赵月然：监督、项目管理、方法学、研究。郑鹏武：监督、项目管理、资金获取。周玉彤：可视化、研究、正式分析、数据管理。潘青山：撰写-审稿与编辑、监督、方法学、资金

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