《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：A mucoadhesive nanotherapeutic platform orchestrating acid control and redox homeostasis for enhanced gastric ulcer healing
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•多巴胺修饰的PBAE纳米平台实现胃黏膜黏附。•DA-PBAE整合静电作用和儿茶酚介导的黏膜黏附策略。•该纳米载体实现伏诺拉生和艾地苯醌的持续共递送。•VE@DA-PBAE缓解氧化应激和炎症反应。•VE@DA-PBAE纳米载体促进胃溃疡愈合。引言胃溃疡是消化道一种常见的难治性
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多巴胺修饰的PBAE纳米平台实现胃黏膜黏附。
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DA-PBAE整合静电作用和儿茶酚介导的黏膜黏附策略。
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该纳米载体实现伏诺拉生和艾地苯醌的持续共递送。
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VE@DA-PBAE缓解氧化应激和炎症反应。
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VE@DA-PBAE纳米载体促进胃溃疡愈合。
引言
胃溃疡是消化道一种常见的难治性黏膜疾病，主要与持续性的胃酸侵蚀和局部炎症浸润有关[1], [2]。长期暴露于胃酸、胃蛋白酶、氧化应激和炎症介质会破坏内源性黏膜修复过程。传统口服制剂受胃排空迅速的影响，导致药物在受损黏膜处蓄积不足且治疗持续时间有限[3], [4]。伏诺拉生是一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂，相较于经典质子泵抑制剂具有更持久的抑酸作用；而艾地苯醌则是一种强效自由基清除剂，可减轻氧化应激相关的组织损伤[5], [6], [7]。然而，游离的伏诺拉生和艾地苯醌在湿润的胃黏膜表面保留性差，难以在溃疡部位维持具有治疗效力的药物浓度。虽然临床上使用的黏膜保护剂（如硫糖铝）可以暂时黏附于受损黏膜并提供保护层，但无法实现互补性药物的持续局部共递送或精确调控药物释放[8]。同样，多种口服药物的简单联合使用也无法确保其在溃疡病变处同步蓄积和延长滞留时间。因此，黏附力不足和局部滞留有限仍是阻碍胃溃疡有效局部治疗的主要障碍。
黏附性聚合物载体已成为克服传统口服制剂胃部快速清除的一种有前景的策略，通过多种非共价相互作用与黏液层和胃黏膜表面作用，延长药物在病变部位的滞留时间[9]。受贻贝粘附蛋白启发，儿茶酚功能化聚合物因其丰富的儿茶酚基团，表现出特别强的湿黏附力，可与生物组织建立氢键、π–π相互作用及其他可逆界面相互作用[10], [11], [12]。此外，酸适应型聚合物系统可进一步利用胃部酸性微环境促进局部滞留和药物持续释放[13], [14], [15]。然而，目前报道的许多黏附性生物材料主要关注物理创面覆盖或组织黏附，同时整合强效湿黏附、可编程共递送及多药控释的体系相对较少[16], [17]。与此同时，大多数传统纳米载体缺乏固有的黏膜黏附能力，因此需要额外的表面工程才能实现胃部延长滞留而不损害载药量或释放性能。
为解决游离双药病变处滞留不足及当前胃生物材料功能有限的问题，我们开发了一种酸适应型多巴胺修饰聚(β-氨基酯)(DA-PBAE)纳米平台，可自组装为黏附性纳米粒子，实现伏诺拉生和艾地苯醌的共递送（图1）。DA-PBAE在单一聚合物框架中整合了疏水性烷基链段、亲水性聚醚链和多巴胺衍生的儿茶酚基团，从而实现纳米级载药和界面黏附。在酸性胃环境下，叔胺基团的质子化预计可增强纳米粒子与带负电的黏膜组分之间的相互作用，而儿茶酚基团通过多种界面相互作用促进湿黏附。疏水结构域为伏诺拉生和艾地苯醌的持续递送提供储库，使溃疡修复过程中可同时调控胃酸分泌和氧化应激。该黏附性纳米递送平台突破了硫糖铝等临床黏膜保护剂的功能局限，凭借自身黏附性和控释性能提供三重治疗效果，并为复发性及医源性胃溃疡提供了一种简化的长效口服策略。
章节片段
实验部分
涵盖聚合物合成、纳米粒子制备与表征、体外和体内黏附实验、溃疡建模、治疗及样本分析的实验时间线见图1补充材料。
空白DA-PBAE黏附纳米粒的合成与理化表征
我们通过一锅法迈克尔加成反应，以1,6-己二醇二丙烯酸酯(HDDA)、三乙二醇二丙烯酸酯(TEGDA)和多巴胺盐酸盐为起始原料，在无水产二甲基亚砜为反应溶剂、100℃条件下合成了多巴胺修饰的聚(β-氨基酯)(DA-PBAE)共聚物（图2A）。在聚合过程中，源自HDDA的相对疏水性烷基链段和源自TEGDA的相对亲水性三乙二醇结构被引入
结论
总之，我们开发了一种多巴胺修饰聚(β-氨基酯)(DA-PBAE)纳米平台用于胃溃疡的局部治疗。该两亲性聚合物可形成稳定的纳米粒子，实现伏诺拉生和艾地苯醌的共递送与持续释放；同时多巴胺修饰增强了其与胃黏膜表面的相互作用并延长了局部滞留时间。在醋酸诱导的大鼠胃溃疡模型中，VE@DA-PBAE促进了黏膜愈合，伴随
伦理声明
本研究按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究经中山大学孙逸仙纪念医院动物伦理委员会批准。（批准号：AP20250004）
CRediT作者贡献声明
陈林滨：撰写——初稿、可视化、验证、方法论、调查、形式化分析、数据整理、概念构思。姜蒙：撰写——初稿、可视化、验证、方法论、调查、形式化分析、数据整理、概念构思。廖静：撰写——初稿、可视化、验证、方法论、调查、形式化分析、数据整理、概念构思。陈美彤：验证、方法论、调查、数据
利益冲突声明
作者声明不存在任何已知的竞争性财务利益或个人关系，这些利益关系可能会影响本文所报告的工作。
致谢
本工作得到国家重点研发计划（2023YFB3810400）和中山大学临床科学家计划（项目编号：1320900066）的资助。
陈林滨|姜蒙|廖静|陈美彤|陈思捷|周常庆|陈进进|王凌云
