《Clinica Chimica Acta》：Type 1 diabetes metabolomics and multi-omics: Current applications, limitations, and future directions - A narrative review
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•代谢组学将1型糖尿病（T1DM）与代谢紊乱联系起来，某些代谢紊乱甚至在临床症状出现之前就已存在。•靶向和非靶向代谢组学为了解T1DM的代谢提供了互补的视角。•生物流体的UPLC-MS和NMR分析可以提供高分辨率的代谢信息。•多组学方法和孟德尔随机化分析有助于探索因果机制。•机器
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代谢组学将1型糖尿病（T1DM）与代谢紊乱联系起来，某些代谢紊乱甚至在临床症状出现之前就已存在。
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靶向和非靶向代谢组学为了解T1DM的代谢提供了互补的视角。
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生物流体的UPLC-MS和NMR分析可以提供高分辨率的代谢信息。
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多组学方法和孟德尔随机化分析有助于探索因果机制。
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机器学习有助于对T1DM患者进行风险分层和早期预测。
引言
糖尿病（DM）是一种慢性代谢性疾病，由复杂的遗传-环境相互作用引起，主要是一组由于胰岛素分泌缺陷、胰岛素作用缺陷或两者兼有的持续性高血糖代谢疾病。这种慢性高血糖会导致不同器官（尤其是眼睛、肾脏、神经、心脏和血管）的长期损伤、功能障碍和衰竭[1]、[2]、[3]。过去四十年中，全球糖尿病的患病率大幅增加，目前约有5.89亿成年人患有糖尿病，预计到2050年这一数字将上升至8.53亿[4]、[5]、[6]。根据美国糖尿病协会（ADA）、世界卫生组织（WHO）和国际糖尿病联合会（IDF）制定的诊断指南和分类标准，糖尿病主要分为两种类型：1型（T1DM）和2型（T2DM），此外还有妊娠糖尿病（GDM）以及继发性或单基因糖尿病等其他亚型[7]、[8]、[9]、[10]。
1型糖尿病（T1DM）是一种慢性自身免疫性疾病，其中免疫系统攻击并逐渐破坏胰腺中产生胰岛素的β细胞，导致胰岛素完全丧失，并伴有严重的代谢并发症风险。T1DM的发展分为两个阶段：第一阶段是无症状期，此时β细胞逐渐被破坏，但尚未需要胰岛素治疗；第二阶段是临床期，出现症状并需要胰岛素治疗[3]、[11]、[12]。据估计，截至2025年，全球约有950万人患有临床确诊的T1DM，2021年这一数字增加了13%。20岁以下的人群占19%，20至59岁的成年人占68.4%，60岁以上的老年人占11.6%。从地区来看，欧洲的糖尿病患者负担最重（282万人），而非洲最少（377,508人）。预计到2040年，患者数量将增至1,470万人，其中非洲和中东/北非地区的增长最为迅速[8]、[13]。
代谢组学已成为表征T1DM发生前及伴随的生化紊乱的有效工具，但相关研究证据在不同分析平台、疾病阶段和患者群体之间存在碎片化现象。本综述旨在全面介绍T1DM中的靶向和非靶向代谢组学方法、统计分析、机器学习和人工智能的应用、多组学的贡献以及基于孟德尔随机化的因果推断方法。同时，本文还指出了关键限制并提出了未来研究的重点方向。
章节摘要
文献收集和编写方法
文献搜索主要在PubMed、Scopus和Web of Science等核心电子数据库中进行，并辅以Google Scholar的定向搜索。此外，还从ScienceDirect、SpringerLink、Wiley Online Library、Taylor & Francis、Frontiers、MDPI等出版商数据库以及《自然》（Nature）和《柳叶刀》（The Lancet）等著名期刊中检索了相关文献。搜索范围涵盖了2007年以来的出版物。
1型糖尿病的临床背景
由于免疫介导的胰腺β细胞破坏，1型糖尿病患者必须终生依赖外源性胰岛素。然而，现有的胰岛素输送方法无法完全模拟生理性的血糖调节[8]。因此，T1DM患者会出现明显的血糖波动和胰高血糖素分泌失调，可能伴随多尿、多饮、体重减轻和酮症酸中毒等急性症状，以及神经病变、视网膜病变、肾病和心血管疾病等并发症
代谢组学
1型糖尿病的发病机制涉及遗传易感性，这些易感性可能与环境因素（如病毒感染、微生物组变化、饮食因素、毒素和维生素D缺乏）相互作用[12]、[19]、[20]。这些因素会促进由T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞介导的自身免疫性胰岛炎症，促炎细胞因子（IL-1β、IFN-γ、TNF-α）会驱动β细胞凋亡[21]、[22]。自身抗体在临床症状出现之前就已经作为早期生物标志物出现[23]，表明
代谢和生物标志物的发现
1型糖尿病与广泛的代谢紊乱有关，涉及碳水化合物、氨基酸、能量和脂质代谢途径，以及肠道微生物组的改变（表4）。高血糖会导致碳水化合物代谢物和多元醇途径活性的变化，同时TCA循环中间体减少，反映了线粒体功能障碍和向无氧糖酵解的转变[19]、[34]、[91]。胰岛素缺乏和胰高血糖素分泌失调会扰乱氨基酸代谢
1型糖尿病中传统代谢组学的局限性
整合定性和定量方法
混合方法研究（MMR）结合定量和定性数据，越来越多地应用于1型糖尿病，以全面了解疾病生物学和患者体验[142]。稳健的混合方法研究依赖于明确的设计理念、系统的整合和透明的报告，通常遵循顺序和多阶段迭代设计等既定框架，确保研究各阶段的整合
1型糖尿病代谢组学的挑战和未来方向
1型糖尿病的代谢组学取得了迅速进展，但仍存在一些基本障碍，限制了从发现科学到临床实践的转化，这也是为什么很少有代谢组学标志物能够被常规临床应用的原因[35]、[63]。当前的研究大大扩展了与T1DM相关的代谢紊乱范围；然而，该领域仍面临解开因果途径、协调分析方法和在更广泛范围内验证结果等重大挑战
结论
CRediT作者贡献声明
Husam Eldin Elhag Abugabr Elhag： 负责撰写和编辑、初稿撰写、数据整理。Haya Al-Sulaiti： 负责撰写和编辑、初稿撰写、概念构思。
知情同意声明
本叙述性文献综述未涉及新的受试者数据收集
资助
本综述文章是在“卡塔尔儿童1型糖尿病的代谢组学分析”项目框架下完成的，该项目由卡塔尔大学资助，项目编号为：QUCP-CHS-2024-358。
利益冲突声明
致谢
卡塔尔大学在“卡塔尔儿童1型糖尿病的代谢组学分析”项目（项目编号：QUCP-CHS-2024-358）中的支持
Husam Eldin Elhag Abugabr Elhag|Haya Al-Sulaiti
