跨诊断重复经颅磁刺激（rTMS）认知康复的疗效、持久性与最优参数：一项涵盖137项随机对照试验的综合Meta分析

《Brain Stimulation》：Transdiagnostic Efficacy, Durability, and Optimal Parameters of rTMS for Cognitive Rehabilitation: A Comprehensive Meta-Analysis

　　

跨诊断重复经颅磁刺激（rTMS）认知康复的疗效、持久性与最优参数：一项综合Meta分析。研究人员开展了迄今规模最大的rTMS认知效应跨诊断Meta分析，纳入137项随机对照试验（RCTs）。在所有疾病条件和认知域中均观察到显著总体认知增强；认知效应在52周随访期内稳定且持久；局灶性和退行性疾病中的效应几乎为精神疾病中的两倍；并引入一种新的在线预测工具。认知损害影响广泛神经和精神疾病患者的生活质量，但可靠改善跨疾病认知的治疗较少。rTMS是一种非侵入性脑刺激技术，通过多次会话向皮层区域施加磁脉冲以诱导较持久的神经调控。rTMS在抑郁症中已获确立，并日益用于精神分裂症、强迫症、帕金森病、卒中和创伤性脑损伤等。尽管在这些疾病中认知改善报道不一，rTMS用于认知康复的兴趣仍不断增长。然而，其认知效应研究结果仍不一致，患者人群和刺激方案的高度异质性使文献解释复杂化。既往仅少数系统综述和Meta分析同时考察多种脑疾病中rTMS对认知功能的影响，多报告小效应和疾病特异性效应，或局限于左背外侧前额叶皮层（DLPFC-L）等单一刺激靶点。尽管如此，rTMS改善认知的程度、适用疾病及最优刺激参数仍不清楚。皮质靶点、会话数、每次脉冲数、每脉冲强度和刺激频率等因素可能影响rTMS效应。常规上，高频刺激（>5-Hz或间歇性θ爆发刺激（iTBS））被视为兴奋性，低频刺激（<5-Hz或连续θ爆发刺激（cTBS））被视为抑制性。除刺激参数外，rTMS认知效应还可能取决于疾病特异性神经生物学特征和脑可塑性能力，机制可能因疾病类型而异。尚无既往Meta分析以组合且细粒度方式评估所有脑疾病和所有刺激参数中刺激参数与患者特征之间的复杂交互。因此，研究人员旨在通过综合Meta分析考察刺激方案和患者特征对所有神经和精神疾病认知结局的影响，并利用该数据集开发多变量预测工具以估计rTMS方案的认知效应。最后，既往综述未评估客观认知变化的生态效度，即客观认知测量变化在多大程度上转化为主观认知变化或日常功能改善，因此研究人员还试图确定主观认知的报告频率。

研究背景方面，认知损害广泛影响神经和精神疾病患者的生活质量，但可靠改善跨疾病认知的治疗较少。重复经颅磁刺激（rTMS，一种通过磁脉冲非侵入性调节皮层兴奋性的脑刺激技术）已用于抑郁症，并在精神分裂症、强迫症、帕金森病、卒中和创伤性脑损伤等疾病中受到关注。然而，rTMS认知效应报道不一致，患者人群与刺激方案异质性大；既往Meta分析多报告小效应、疾病特异性效应，或仅聚焦左背外侧前额叶皮层（DLPFC-L，参与认知控制的前额叶靶区）等单一靶点。rTMS认知效应究竟在多大程度、哪些疾病和哪些刺激参数下有效仍不清楚。因此，研究人员开展该项综合Meta分析，评估刺激方案与患者特征对全部神经和精神疾病认知结局的影响，并开发多变量预测工具。该研究得出，rTMS可产生跨诊断、小至中等且较持久的认知改善，疾病类别和刺激频率是显著调节因素，更多会话可能有益。其意义在于支持rTMS用于认知康复，并提供在线预测工具，同时强调未来试验需纳入主观认知测量以验证生态效度。

关键技术方法概述（不超过250字）：研究人员遵循PRISMA并注册（PROSPERO：CRD42023399317），于2025年7月7日检索PubMed、Embase、PsycInfo和Web of Science中1990年1月以来英文文献。纳入真实与假rTMS比较的成人随机对照试验（RCT），至少报告一个认知终点；排除少于3次会话、每组少于5名参与者或非英文文献。样本来源为137项RCT、5,972名参与者（真实3,042，假2,930）。采用三水平随机效应模型，以Hedges' g计算效应量，限制最大似然估计；并行单变量、多变量、亚组、剂量-反应和敏感性分析，采用错误发现率校正、RoB2偏倚评估，以及Egger回归、Begg检验和trim-and-fill评估发表偏倚。

研究结果如下。i）研究选择与特征：共分析137项研究、5,972名参与者，首次随访包含748个认知结局，使用313种认知测量，中位每个研究5种，仅8项研究（5.8%）报告主观认知；多数试验仅使用患者盲法（131项，95.6%），仅29项（21.2%）评估盲法完整性。ii）总体认知效应与持久性：三水平Meta分析显示首次随访总体效应g=0.28（95%CI：0.22–0.33，p<0.001，k=748），异质性中度（I²=37.3%）；第二次随访g=0.32（95%CI：0.23–0.41，p<0.001，k=310）；第三次随访g=0.34但未达显著（95%CI：-0.02–0.69，p=0.067，k=33）；2至52周meta回归未显示显著衰减（p=0.109）。iii）单变量调节因素分析：疾病类别显著（QM(4)=19.9，p=0.002），局灶性疾病g=0.44，退行性疾病g=0.35，精神疾病g=0.20；刺激频率显著（QM(7)=26.1，p=0.002），1-Hz g=0.39，高于10-Hz参照g=0.19，5-Hz、iTBS和20-Hz亦呈正效应；认知域整体不显著（QM(9)=17.7，p=0.070），但认知筛查g=0.39、整体认知g=0.37、记忆g=0.31高于执行功能参照g=0.21；刺激靶点整体不显著（QM(8)=12.0，p=0.170），额下回（IFG，inferior frontal gyrus）、左右DLPFC和左顶叶显示g=0.29–0.45；疾病持续时间不显著（QM(3)=5.3，p=0.170），短病程有较大效应趋势。连续剂量变量中，每会话脉冲数呈显著负向调节（p=0.042），其余不显著；B样条非线性模型未优于线性模型。iv）多变量模型与预测工具开发：按假设顺序构建Model-A至Model-D，Model-C拟合最优（AIC=649.4）；前馈选择得到更简约模型（疾病类别+频率+会话数+每会话脉冲数，AIC=641.6），但为临床解释保留Model-C。在线预测工具可输入疾病类型、结局域和刺激参数估计效应量及95%CI，尚未经临床验证，仅供教育和探索。v）剂量-反应效应估计：每增加10次rTMS会话，效应增加Δg=+0.08（95%CI：0.009–0.144，p=0.026）；每增加500次每会话脉冲，效应变化Δg=-0.013（95%CI：-0.052–0.027，p=0.526），不显著。vi）DLPFC-L亚组分析：该亚组68项研究、406个结局，合并效应g=0.29（95%CI：0.20–0.37，p<0.001）；疾病类别经多重比较校正后仍显著（p=0.024），频率和会话数仅校正前显著；整体认知g=0.40高于执行功能g=0.24；头皮测量与结构神经导航定位无显著差异，功能神经导航呈负效应但不显著且结局较少。vii）敏感性分析：留一法显示模型稳健，合并效应平均改变0.69%，最大3.62%；研究水平聚合显示≥10项研究的调节因素方向一致，稀疏水平出现两处方向反转，效应幅度稳定性较低。viii）发表偏倚：Egger回归p=0.061，Begg检验p=0.683，trim-and-fill未填补研究。ix）偏倚风险：多数随访点（140/295）在所有域为低风险，55/295在一个或两个域存在“一些担忧”。

讨论部分总结：该综合Meta分析确认rTMS在神经和精神疾病中产生轻度、统计稳健的认知增强（g=0.28），效应在多个调节因素和敏感性分析中稳定，并在中位8周随访时持续，2至52周未显示显著衰减。疾病类别和刺激频率是全数据集显著调节因素；DLPFC-L亚组中疾病类别在校正后仍显著。剂量-反应分析提示更多会话有益，而更高每会话脉冲数可能较低效；短病程有较好结局趋势。特定靶点如IFG和额顶网络（FPN，fronto-parietal network）节点显示稳健改善，支持rTMS通过分布式网络效应发挥作用。认知域整体不显著，但所有域均呈正效应；认知筛查效应较大应谨慎解释，因其多用于退行性和局灶性疾病且与疾病类别存在冗余。异质性中度，参数空间与疾病因素存在共线性。局限包括效应量为小至中等、生态效度未知，仅8项研究报告主观认知；疾病分类为病因学分组而非个体疾病；研究水平敏感性显示部分调节因素幅度不稳定；盲法完整性评估不足；发表偏倚未显著但不能排除缺失阴性研究。未来需在生态效度、剂量-反应、靶向、加速方案、结局统一、盲法完整性、疾病与认知域解耦、持久性、个体反应、高剂量安全性和早期干预等方向开展研究。

研究结论译文：这项综合Meta分析表明，rTMS在神经和精神疾病人群中提供持久、跨诊断、小至中等的认知改善。本综述识别出若干重要趋势，需进一步精心设计研究加以确认或澄清，这些趋势构成潜在未来研究方向的基础。在认知域、疾病类别、疾病持续时间、刺激频率和刺激靶点中均发现广泛疗效。尽管如此，中度异质性仍未得到解释。剂量-反应关系表明更多rTMS会话有益。特定刺激靶点（如IFG和FPN节点）的稳健改善提示rTMS通过分布式网络效应发挥作用。最终，这些发现支持rTMS用于认知康复的效用，同时强调未来试验需纳入主观认知测量以建立生态效度。