经颅磁刺激（TMS）与植入式颅内脑电（iEEG）电极并发的可重复安全性评估模型

《Brain Stimulation》：A Reproducible Safety Assessment Model for Concurrent Transcranial Magnetic Stimulation with Implanted Intracranial Electroencephalography Electrodes

　　

研究人员提出了一种评估经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）与颅内记录（intracranial recordings）并发安全性的框架。研究人员发现无电极位移、加热或不安全诱导电流。研究人员的结果验证了既往TMS–颅内安全性研究的发现。研究人员的框架支持将TMS与颅内记录联合用于研究大脑。

研究背景与问题：经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS；非侵入性脑刺激技术）中的重复经颅磁刺激（repetitive TMS, rTMS）和间歇性θ爆发刺激（intermittent theta burst stimulation, iTBS）已有越来越多临床证据用于多种神经精神疾病，包括美国FDA批准的抑郁症、强迫症、偏头痛和戒烟治疗。然而，TMS的机制及其生理效应尚未被充分理解。侵入性刺激模态的电生理检测已推动深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）机制研究，并促进帕金森病等运动障碍脑区靶点优化。TMS的适应症和总体疗效可能受益于类似的高分辨、高保真颅内电生理检测，早期数据提示其可行。既往头皮脑电（electroencephalography, EEG）和功能性磁共振成像（functional MRI, fMRI）用于记录TMS对脑回路神经效应，但二者存在互补限制：头皮EEG时间分辨率高而空间特异性有限，部分因容积传导；fMRI空间分辨率较高但时间分辨率较低。因此，将颅内EEG与TMS配对，有望以高时空分辨率和解剖特异性研究TMS诱发活动，用于探测连接性和刺激对人类脑回路的调制。最合适的颅内EEG模态为立体定向脑电图（stereoelectroencephalography, sEEG；微创标准治疗颅内电极记录技术），常用于癫痫网络定位，并被提议用于强迫症、抑郁、肌张力障碍和慢性疼痛等适应症。尽管TMS–sEEG较新，已有初步安全性证据，但颅内电极通常因三类主要担忧被视为TMS禁忌：电极位移、电极及周围神经组织加热、诱导高水平二次电流。虽然少数研究报道了TMS与颅内硬件的安全性数据，但详细、可重复、可靠且标准化的TMS与颅内电极安全测试方法尚未建立。因此，研究人员开展本研究，提出未来非侵入性脑刺激（non-invasive brain stimulation, NIBS）与颅内EEG记录硬件联合安全实验的方法学指南，并通过植入颅内sEEG电极的琼脂糖凝胶体模脑，重复既往安全发现，评估单脉冲、重复和iTBS TMS的主要安全担忧。

关键方法概括：研究人员使用MagPro X100 230V系统与液冷Cool-B65 A/P线圈，双相正弦脉冲，脉宽290 μs。采用四个10触点Ad-Tech sEEG深部电极，置于15 cm立方丙烯酸容器内的琼脂糖-NaCl凝胶体模，定制3D打印模板固定电极距线圈中心线10、20、35、65、90 mm，并置线圈中心于触点4–8。高速视频追踪电极位移；OSENSA光纤温度探针测热；g.HIamp系统记录相邻触点电压，结合电化学阻抗谱（electrochemical impedance spectroscopy, EIS）和欧姆定律计算电流与电荷密度。刺激为0.4–50 Hz、iTBS 50%、80%、100%机器输出（machine output, MO）。

研究结果：
TMS应用产生sEEG导线的微米级位移：高速运动追踪显示，在所有刺激条件下sEEG导线出现微米级瞬态位移，峰值瞬态位移范围为0.41至10.99 μm，最大响应见于20 Hz刺激。匹配的Grade 2钛锚栓测量显示，在0.4 Hz和iTBS刺激期间瞬态位移更大。较长时间尺度分析显示，sEEG导线最大1-s平均位置距最终5-s TMS前平均位置的距离在所有测试方案中≤16.27 μm，而钛锚栓可达72.37 μm。该结果表明测试条件下sEEG电极具有机械稳定性。

TMS相关温度变化保持在安全阈值内：温度变化相对刺激前基线计算，以刺激期间和刺激后观察窗内峰值正温度变化作为主要热安全指标。每种刺激条件在距TMS线圈10 mm电极处记录三次温度。平均峰值温度升高见于1 Hz刺激，为0.037 ± 0.031°C，最大单试次峰值升高为0.073°C。θ爆发条件下最大平均温度升高为10 mm、50% MO时的0.019 ± 0.020°C，峰值温度变化为0.034°C。这些值小于制造商报告的探针精度（±0.1°C），接近测量系统稳定性/噪声范围，并远低于2°C热安全阈值。因此，研究人员将其解释为在测量灵敏度范围内超出基线的最小温度升高。额外脱气体模和线圈偏航温度测试也低于2°C安全阈值。部分低频温度轨迹可见小幅慢漂移，但其幅度在探针测量精度内，研究人员无法区分延迟热平衡与测量变异。

TMS诱导电荷密度保持在既定安全阈值内：室温下，距TMS线圈10 mm处的10 Hz刺激在0.4–40 Hz刺激频率中产生最大电荷密度，σ = 6.68 ± 0.01 μC/cm²，对应峰峰值电压为2.89 ± 0.04 V。在所有测试刺激频率中，诱导电压与电极距离d的关系可由指数衰减模型良好表征，所有模型拟合R²值高于0.97。衰减常数b相对一致（0.042–0.063），提示诱导场空间分布在不同刺激范式中稳定。iTBS产生的二次电流也保持在30 μC/cm²安全阈值内，最大电荷密度和峰峰值电压分别为5.27 ± 0.04 μC/cm²和2.28 ± 0.01 V。研究人员观察到高频刺激（40 Hz）时峰峰值电压幅度显著降低，而较低频率刺激（0.4/1/10/20 Hz）未见此现象。研究人员认为这很可能反映实验所用单电容TMS系统的技术限制，并假设高频刺激因脉冲间隔较短导致电容充电循环效率较低，因此在该硬件限制下预期出现明显幅度衰减。额外连续50-Hz电测量显示相同高频输出限制，故未纳入距离衰减分析。相反，iTBS以5-Hz爆发率传递50-Hz脉冲短暂三连发，三连发间提供更多再充电时间。额外环路几何和线圈方向测试也低于30 μC/cm²电荷密度安全阈值。方向实验在sEEG导线远端采集：峰峰值电压跨两个最远端触点，温度探针邻近最远端触点。额外波形域分析显示测量电压瞬态及派生诱导电流波形、极性特异性电荷密度和每脉冲总绝对电荷。

讨论部分总结：研究人员提出了一种可重复方法，用于研究涉及颅内电极和植入物的TMS安全性，并详细描述为解决TMS与导电材料相互作用主要安全担忧而采用的实验设置。该方法建立在既往工作之上，验证关键安全发现并提供额外细节以支持可重复性。这些方法共同形成全面且可适配的流程，可用于涉及其他电极类型和植入物的TMS研究，使未来研究人员能够通过测试额外电极材料和刺激参数扩展发现。研究结果支持在测试条件下植入sEEG电极时实施TMS的可行性和安全性。即使在最强条件，即100%刺激器输出的高频刺激下，该条件超过典型临床范围（90–120%静息运动阈值），仍维持良好安全特征。高速运动分析显示sEEG导线在测试刺激条件下呈微米级瞬态和较长时间尺度位移，而钛锚栓在匹配条件下位移更大。这支持sEEG电极在刺激期间的机械稳定性，对保障患者安全和颅内记录准确性均重要。电极加热远低于2°C安全阈值，提示测试条件下TMS–sEEG不太可能构成热风险。诱导二次电流及相应电荷密度也远低于安全阈值。总体而言，这些结果为在测试条件下颅内电极患者中TMS可行性提供初步支持，并为测试其他涉及植入硬件的神经调控设备奠定基础。与Wang et al. (2024)的体模研究相比，后者展示TMS与植入深部电极结合的安全性并提供概念验证，但方法细节和可重复性仍存在问题；当前研究提供验证和方法学扩展，允许更全面表征安全边界并提高其他研究者重复此类测试的透明度。因此，该工作定义方法学标准和边界，指导涉及TMS和植入电极实验的体模安全测试实施，例如促进未来纳入DBS电极等其他设备的研究。类似方法也可用于研究TMS与其他神经电极类型如头皮EEG的相互作用。Hassan的近期实践指南也概述体模验证和人体TMS–iEEG程序，包括加热、位移和诱导电流评估。局限性包括：琼脂糖-NaCl体模虽提供受控可重复环境，但不能完全再现体内解剖和生理，包括组织异质性、颅骨边界、脑脊液隔室、血液灌注、植入电极周围局部包裹或患者特异电极轨迹；体模电导率和电阻率被直接测量，但热导率未测；体模缺乏生理灌注和体内散热机制，因此对热积累具保守性，但其他解剖差异可能改变热传递。温度测量应解释为在测试体模配方、几何、探针放置和刺激条件下的经验结果，而非体内热传递的完整定量预测。诱导电效应测量也受导线端接、放大器输入阻抗、接地、保护电路、电极几何、电缆走线和分析用阻抗模型影响，报告的绝对电值特定于本测量配置，可能在不同采集系统间不同。尽管如此，体模电导率接近报告脑组织电导率值，电极模型代表常用临床植入sEEG电极，实验使用广泛使用的八字形TMS线圈和包括超出典型临床频率与输出强度的刺激条件。与既往体模和人体TMS–sEEG研究收敛，提示良好安全特征不太可能仅为本配置特有。未来仍需检查更广泛刺激和记录配置，包括临床使用的更高脉冲数和更长治疗持续时间。由于相机与TMS脉冲串异步运行，高频瞬态分析重建重复刺激周期内可重复周期内运动，而非直接成像每个TMS脉冲。未来研究还可利用TMS–sEEG不仅进行安全测试，也作为研究脑刺激神经机制的工具。脑刺激诱发反应是瞬态神经信号，最常用EEG记录，较少用fMRI BOLD信号等其他模态。其中，颅内皮层-(皮层下)诱发电位（cortico-(sub)cortical evoked potentials, CCEPs）已成为评估连接性的可靠方法。TMS–sEEG能以高时空分辨率捕获TMS诱发活动，显示哪些脑区被激活、信号如何通过连接脑回路传播以及TMS调制哪些生理过程。这些因素突出该框架支持在仔细测试条件下使用TMS与植入电极，并支持更广泛使用TMS–sEEG推进对人类脑回路机制的洞察。

研究结论（翻译）：研究人员的工作提出了一种可重复的方法，用于在涉及颅内电极和植入物的研究中考察TMS安全性，并详细描述了用于解决安全担忧的实验设置。研究人员的方法建立在先前发现之上，共同形成全面且可适应的流程，用于涉及其他电极类型和植入物的TMS研究。通过展示微米级瞬态和较长时间尺度位移、处于测量不确定度和安全阈值内的温度变化，以及处于既定安全阈值内的诱导电荷密度，研究人员提供了安全性数据，支持在仔细测试条件下进一步评估TMS–sEEG。该框架使未来研究人员能够通过测试额外电极材料和刺激参数来扩展研究人员的发现。