《Brazilian Journal of Otorhinolaryngology》：Frailty index predicts hearing loss in middle-aged and older adults: A triangulated analysis of global, cohort, and genetic data
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目的：本研究旨在利用全球疾病负担研究（GBD 2021）、中国健康与养老追踪调查（CHARLS）及孟德尔随机化（MR）三种方法的三角交叉验证，探讨衰弱（以衰弱指数FI衡量）与新发听力损失之间的关联。
方法：研究人员采用GBD 2021数据分析了全球听力损失趋势
目的：本研究旨在利用全球疾病负担研究（GBD 2021）、中国健康与养老追踪调查（CHARLS）及孟德尔随机化（MR）三种方法的三角交叉验证，探讨衰弱（以衰弱指数FI衡量）与新发听力损失之间的关联。
方法：研究人员采用GBD 2021数据分析了全球听力损失趋势。在CHARLS队列（2011—2020年）中，对≥45岁成年人计算FI，并通过logistic回归、限制性立方样条（RCS）及受试者工作特征曲线（ROC曲线）评估其与新发听力损失的关联。两样本孟德尔随机化分析采用了逆方差加权法（IVW）、加权中位数法和MR-Egger回归法。
结果：GBD数据显示全球听力损失负担持续增加，尤以低收入和中等收入国家的老年人为甚。在CHARLS队列中，较高的FI可独立预测新发听力损失：中度衰弱使风险增加66%（OR=1.66，95% CI: 1.29–2.12），重度衰弱使风险增加141%（OR=2.41，95% CI: 1.47–3.95）。FI每增加一个单位，风险升高9%（OR=1.09，95% CI: 1.04–1.14）。RCS分析识别出一个非线性阈值（FI≈0.29）。将FI纳入传统风险因素可改善预测效能（AUC从0.586提升至0.685）。孟德尔随机化分析支持遗传预测的衰弱对听力损失存在因果效应，未发现多效性证据。
结论：衰弱指数是新发听力损失的一个稳健、独立且非线性的预测因子。整合衰弱评估有助于早期识别，并为靶向预防策略提供支持。
证据等级：II级。
研究背景与意义
听力损失是全球最常见且致残性最高的慢性病之一，对老年人的沟通、认知功能、社会交往、心理健康及生活质量造成深远影响。据全球疾病负担研究（GBD 2021）数据，过去三十年间听力损失的患病率和伤残损失寿命年（YLDs）持续上升，已成为重大的全球公共卫生挑战。中国作为世界上老龄化人口最多的国家，听力损失负担尤为严峻且预计将进一步加重，亟需针对高风险人群制定有效的预防策略。衰弱是一种多维综合征，表现为生理、心理和社会领域缺陷的累积，导致个体对不良健康结局（如失能、住院和死亡）的易感性增加。尽管已有证据提示衰弱与感觉障碍（包括听力损失）之间存在关联，但两者关系的精确性质和强度——尤其是在大规模代表性人群中——仍缺乏深入探索。鉴于衰弱和听力损失共享慢性炎症、血管功能障碍、代谢失调和神经退行性变等共同致病通路，理解两者的相互作用对于早期识别和有效预防老年听力衰退至关重要。因此，本研究旨在利用GBD数据库、中国健康与养老追踪调查（CHARLS）队列及孟德尔随机化（MR）分析，系统评估衰弱（以衰弱指数FI衡量）与中老年人新发听力损失风险之间的关联，为健康老龄化背景下的靶向预防策略和资源配置提供依据。
研究方法概述
本研究整合了三个互补的数据来源进行三角交叉验证。首先，利用GBD 2021数据库获取全球204个国家和地区1990—2021年的听力损失标准化估计数据。其次，基于CHARLS队列（2011—2020年，全国代表性纵向队列，纳入≥45岁中国成年人，采用多阶段分层概率比例规模抽样，覆盖28个省份），排除基线已存在听力损失者后共纳入6142名参与者。研究人员通过缺陷累积法构建包含30—40项年龄相关健康缺陷的衰弱指数（FI），取值范围0—1。第三，采用两样本孟德尔随机化分析，从全基因组关联研究（GWAS）汇总统计中选取工具变量，以逆方差加权法（IVW）为主要方法，辅以MR-Egger回归、加权中位数法和MR-PRESSO等方法检测和校正水平多效性。统计分析采用logistic回归、限制性立方样条（RCS）和受试者工作特征曲线（ROC曲线）。
研究结果
全球和国家层面听力损失趋势（GBD 2021数据）：1990年至2021年，全球听力损失负担显著增加，年龄标准化患病率从11.3%升至15.9%，YLDs从1580万增至2330万（相对增长47.2%），低收入和中等收入国家及≥60岁人群受影响尤为严重。中国呈现相似轨迹，年龄标准化患病率从10.1%升至14.7%，年均变化百分比（EAPC）为1.32（95% CI: 1.12–1.51），略高于全球平均水平。中国内部呈现异质性，中部和西部省份听力损失负担更高。
研究人群基线特征：在6142名符合纳入标准的CHARLS参与者中，平均基线年龄57.5±8.3岁，女性占55.8%，农村居民占65.0%。中位随访期间，412人（6.7%）发生新发听力损失。与保持听力正常者相比，发生听力损失者年龄更大（61.2±8.9 vs. 57.2±8.2岁），基线衰弱负担更高（平均缺陷数29.4±2.1 vs. 28.7±2.5），衰弱前期和衰弱状态比例更高（46.6% vs. 30.2%），教育程度更低，农村居住比例更高，心血管疾病、肺病和肝病等合并症患病率更高。
按衰弱指数分层的听力损失发生率与风险（CHARLS数据）：基线衰弱状态与新发听力损失风险呈清晰剂量-反应关系。在完全调整模型（Model 3）中，衰弱前期患者风险增加66%（OR=1.66, 95% CI: 1.29–2.12），衰弱患者风险增加141%（OR=2.41, 95% CI: 1.47–3.95），趋势检验p<0.0001。FI作为连续变量分析时，每增加一个单位缺陷计数，风险升高9%（OR=1.09, 95% CI: 1.04–1.14）。四分位数分析显示，与最低四分位（Q1）相比，Q2组风险最高（OR=2.10, 95% CI: 1.58–2.79），而Q4组在调整模型中无统计学显著性，提示可能存在阈值效应或竞争风险。
非线性关联与阈值效应：限制性立方样条（RCS）建模揭示FI与听力损失风险之间存在显著非线性关联，所有模型中均呈倒U形关系。分段线性回归识别出最优拐点为FI=29。低于此阈值时，FI每单位增加与听力损失风险升高相关（OR=1.087, 95% CI: 1.035–1.141）；高于此阈值时，更高衰弱反而与较低听力损失风险相关（OR=0.703, 95% CI: 0.574–0.862），可能反映竞争风险或生存偏倚。
亚组与交互作用分析：分层分析显示，衰弱-听力损失关联在几乎所有亚组中保持一致且具有统计学显著性，包括性别、城乡、教育水平、吸烟饮酒状态及各种合并症。年龄分层中，60—69岁组关联最强（OR=1.129, 95% CI: 1.043–1.230）。
衰弱指数与多变量模型的预测效能：ROC曲线分析显示，FI单独预测的AUC为0.586（95% CI: 0.561–0.612），优于传统单一代谢标志物（如甘油三酯AUC=0.516，糖尿病AUC=0.509）。逐步加入协变量后，完全调整模型（Model 3）达到最佳判别效能，AUC=0.685（95% CI: 0.658–0.712），灵敏度70.1%，特异度58.5%。
孟德尔随机化分析：两样本MR分析为遗传预测的衰弱对听力损失的因果效应提供了证据。IVW分析显示，遗传预测的较高FI与嘈杂环境中听力困难风险增加显著相关（β=0.070, SE=0.021, p=0.00094），与一般听力困难问题的关联更强（β=0.318, SE=0.074, p=1.7×10?5）。敏感性分析（加权中位数法等）基本支持主要发现，未发现明显多效性证据。然而，年龄相关性听力损伤表型显示出相反的关联方向，提示不同听力损失定义间存在表型异质性。
讨论与结论
讨论部分：本研究提供了强有力且具有全国代表性的证据，证明以FI测量的衰弱是中老年人新发听力损失的独立、强烈且非线性的预测因子。研究发现，即使在调整多种混杂因素后，较高衰弱水平者发生听力损失的风险显著增加，且存在清晰的剂量-反应关系和阈值效应。将FI纳入传统风险模型可显著提高预测效能。这些发现深化了对衰弱与感觉老化交叉点的理解。生物学机制方面，衰弱和听力损失共享多条致病通路，包括慢性炎症负荷（“炎性衰老”）、微血管和内皮功能障碍、氧化应激、线粒体能量耗竭及神经内分泌调节受损。值得注意的是，本研究的非线性关系表明预防策略可能在衰弱前期或轻度衰弱人群中最为有效。各亚组间的一致性进一步支持了衰弱的通用预测价值。研究局限性包括：残余混杂无法完全排除；听力损失判定未全部经纯音测听金标准确认；FI构建依赖可用变量；结果外推性需外部验证；选择偏倚和反向因果可能性不能完全排除。尽管如此，本研究具有严格纵向设计、全面混杂控制、创新统计方法和多源数据融合等优势。
结论部分：本研究确立了以FI测量的衰弱作为中老年人新发听力损失的一个强大、独立且非线性的预测因子。研究数据强调了将衰弱评估纳入常规听力健康预防、筛查和干预框架的价值——不仅用于个体风险预测，也作为更广泛人群健康改善的杠杆。认识到衰弱与听力损害之间紧密的生物学、临床和公共卫生联系，为全球老龄化时代的综合管理和倡导开辟了新途径。
