乳腺癌放射性药物治疗的现状与未来潜力：靶点、临床转化与多学科实施

《The Breast》：Current state and future potential of radiopharmaceutical therapy in breast cancer

　　

• 晚期乳腺癌（breast cancer, BC）需要新型有效疗法。
• 放射性药物（radiopharmaceuticals）正在成为乳腺癌的一种有前景的治疗方式。
• 许多靶点正在被研究用于乳腺癌放射性药物治疗（radiopharmaceutical therapy, RPT）。
• 多学科团队合作将有助于在乳腺癌中采用放射性药物。

该综述围绕乳腺癌（breast cancer, BC）放射性药物治疗（radiopharmaceutical therapy, RPT）的现状与未来潜力展开。在BC中，复发疾病进展、治疗耐药以及肿瘤间和瘤内异质性，凸显需要能够改善生存和生活质量（quality of life, QoL）的新型治疗类别。诊疗一体化（Theranostics）是“治疗”与“诊断”结合的新型系统性治疗，包括一对使用不同放射性核素、靶向同一生物标志物的系统性放射性药物，分别用于放射性药物成像和RPT；部分靶向肿瘤特定配体时称为放射配体成像和放射配体治疗。配对策略的优势在于治疗前通过成像确认多个病灶的靶点表达，基于已知且可能可量化的靶点表达精准递送细胞毒性辐射，可能减轻细胞毒化疗的不精准性。放射性药物由放射性核素、有或无螯合剂、连接子（若不直接标记）和靶向载体（配体）组成，概念类似抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）；配体可为肽、抗体或小分子。诊断成像核素通常半衰期短，发射正电子（β⁺）用于正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET），如[¹⁸F]FDG-PET，或发射光子（γ辐射）用于单光子发射计算机断层扫描（single-photon emission computed tomography, SPECT），如^99mTc；其与周围组织作用小，治疗效应不明显。γ辐射低线性能量传递（linear energy transfer, LET）和深组织穿透（33–164 mm）限制其靶向细胞毒辐射潜力。治疗用发射β^?、α粒子和/或Auger电子的核素。β^?粒子低LET（0.1–2 keV/μm）、长路径（1–12 mm）、能量缓慢衰减，可在大体积组织沉积能量，通过交叉火力效应（crossfire effect）解决瘤内异质性，对大肠肿瘤具有潜在细胞毒性。α粒子高LET（20–230 keV/μm），路径50–100 μm，适合微转移和缺氧肿瘤，交叉火力有限。Auger辐射释放低能电子，高LET（约4–29 keV/μM），极短距离（2–500 nm），杀单个癌细胞。某些核素可发射多种辐射。放射性药物已在转移性前列腺癌和神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors, NETs）中有效，部分适应症改善无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS）。BC诊疗对尚未获批，但许多临床试验正在研究。该综述旨在概述BC放射性药物现状，重点治疗药物，突出该模态为BC患者提供个性化、可能较少交叉耐药治疗的潜力。

方法学上，研究人员采用综述性整合，梳理放射性药物三要素、诊断与治疗核素物理特性（β^?、α、Auger电子及γ/PET/SPECT）、靶向配体类型（肽、抗体、小分子），并汇总BC相关临床前研究、早期临床试验、篮子试验、病例报告及注册临床试验（NCT号），覆盖转移性BC、TNBC、HER2⁺、HR⁺等队列；同时总结临床管理、放射安全、多学科实施和未来组合策略。未涉及具体培养或质粒构建操作。

乳腺癌中的放射性药物成像：放射性药物用于PET或SPECT功能成像及骨闪烁显像，可与CT和MRI结合评估结构和生物活性，用于诊断、分期、治疗选择和监测。其较传统横断面成像有优势。早期包括^99mTc sestamibi、[¹⁸F]氟化钠和¹⁸F-FDG。美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲核医学协会（EANM）和核医学与分子影像学会（SNMMI）指南推荐¹⁸F-FDG PET用于BC初始分期（IIB、III、IV期）、治疗计划和监测；也支持评估非转移性三阴性BC（triple-negative BC, TNBC）和HER2⁺ BC早期代谢反应。PHERGain二期试验显示¹⁸F-FDG可识别仅术前HER2导向治疗即完全代谢反应的早期HER2⁺患者，从而指导免除细胞毒治疗。转移性BC中¹⁸F-FDG用于监测，尤其骨转移。浸润性小叶癌（invasive lobular carcinoma, ILC）因¹⁸F-FDG亲和低，替代示踪剂[¹⁸F]氟雌二醇（¹⁸F-FES）可能更准确。2020年¹⁸F-FES成为首个BC特异性放射性药物诊断，用于PET检测雌激素受体（estrogen receptor, ER）阳性转移。指南推荐其用于可疑转移但难活检及评估ER表达以选择内分泌治疗。

乳腺癌放射性药物治疗的潜力：BC已有激素治疗、CDK4/6抑制剂、细胞毒化疗和ADC等。RPT可能成为未来获批类别。SSTR⁺ NETs和PSMA⁺转移性去势抵抗前列腺癌中获批促进对MBC兴趣。RPT通过靶向递送细胞毒性辐射，主要导致DNA损伤。长穿透β^?发射体通过交叉火力损伤邻近细胞，无需结合每个细胞，适合BC高异质性。与其他系统治疗相比，RPT不易被BC补偿信号网络绕过。细胞毒性依赖配体结合和靶点表达，但治疗效应不依赖中断细胞信号；靶点本身不必是致癌驱动。

乳腺癌的靶点及放射性药物治疗：目标是治疗表达肿瘤特异性分子靶点患者并限制正常组织毒性。多数BC特异性试验仍在进行或待报告，数据多来自早期试验、小样本或病例报告，需谨慎解读。

人表皮生长因子受体2（HER2）：HER2是受体酪氨酸激酶，调控生长、生存和分化，约15–20% BC高扩增/表达，约60%传统HER2阴性有低表达可从HER2靶向ADC获益。抗HER2治疗毒性包括心脏毒性、间质性肺病、骨髓抑制和神经病变。靶向HER2 RPT可能解决耐药。两项试验研究β^?发射体¹⁷⁷Lu与单域抗体RAD202及affibody ABY-271；临床前HER2⁺异种移植显示肿瘤体积缩小，¹⁷⁷Lu-ABY-271有良好生物分布和强抗肿瘤活性。三项试验用trastuzumab衍生抗体偶联²²⁷Th、²¹²Pb或¹⁸⁸Re，结果待出。开放标签1期试验研究[¹⁷⁷Lu]Lu-DWJ155安全、耐受、剂量学和初步活性。

生长抑素受体（SSTR）：生长抑素抑制神经内分泌作用，SSTR在肿瘤和微环境表达，常见NETs，神经内分泌BC达70%，ER阳性MBC约30%。SSTR₂在所有BC亚型达98%，HR⁺达100%。NETTER-1三期显示¹⁷⁷Lu-DOTATATE加高剂量奥曲肽较单用改善生存和QoL。HR⁺ MBC常内分泌治疗耐药，SSTR导向治疗作为化疗替代。多个放射性药物评估：¹⁷⁷Lu-DOTATATE、⁹⁰Y-DOTATOC、²²⁵Ac-DOTATATE。病例报告显示生化完全缓解、部分缓解或近完全缓解。

成纤维细胞活化蛋白（FAP）：FAP在正常组织低表达，癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）高表达。FAP靶向RPT结合CAFs，通过交叉火力杀CAFs和邻近肿瘤细胞；CAF清除可增强细胞毒和靶向药物疗效、减少免疫抑制。试验：¹⁷⁷Lu-FAP-2286、¹⁷⁷Lu-DOTA.SA.FAPi、⁶⁸Ga-FAP-2286、¹⁷⁷Lu-FAPi-46、⁶⁸Ga-DOTA.SA.FAPi与¹⁷⁷Lu-DOTAGA.FAPi、¹⁷⁷Lu-LNC1004、¹⁷⁷Lu-NNS309、¹⁷⁷Lu-CTR-FAPi、¹⁷⁷Lu-FAP-2286、LY4337713。结果显示高肿瘤摄取和滞留，无显著不良事件（adverse events, AEs），部分稳定疾病、疾病控制、完全代谢反应；一项¹⁷⁷Lu-LNC1004二期在28例总体队列中近半数疾病控制并延长PFS和OS，1/3 MBC稳定。

胃泌素释放肽受体（GRPR）：GRPR在>80%原发和转移BC过表达，促进BC细胞增殖。临床前提示拮抗剂优于激动剂，选择性高、肿瘤/肾比高、降解少、血浆稳定、胃肠道毒性少。1期试验研究α粒子²¹²Pb-DOTAM-GRPR1在HR⁺, HER2^? MBC。OMNIRAY 1期研究LY4257496（¹⁷⁷Lu标记GRPR拮抗剂）±标准治疗。三项研究¹⁷⁷Lu-NeoBOMB1联合CDK4/6抑制剂或化疗，用⁶⁸Ga-NeoB成像。1期研究A9-0631和A9-0642分别偶联¹⁷⁷Lu和²⁵⁵Ac。

骨转移（骨靶向药物）：约70% MBC发生骨转移。钙模拟放射性药物掺入骨基质。早期³²P磷酸盐有效但骨髓抑制限制。下一代⁸⁹SrCl和¹⁵³Sm-EDTMP缓解疼痛达80%，但骨髓抑制。当前转向α发射体²²³RaCl₂±内分泌治疗或化疗。²²³Ra改善症状性骨骼事件无生存（原文提到²³³Ra加ET对比安慰剂加ET的风险比为0.809），但骨髓抑制导致部分研究提前终止；不推荐MBC骨转移，因需保留骨髓功能。

前列腺特异性膜抗原（PSMA）：PSMA在原发性与MBC新生血管内皮表达。小分子¹⁷⁷Lu-PSMA-617在TNBC临床前减少肿瘤活性和血管生成。PRISMA二期用⁶⁸Ga-PSMA-11发现93.8%转移TNBC肿瘤相关血管PSMA表达；106个FDG-avid病灶中71个（67%）PSMA摄取高于肝背景，但65%患者至少一个病灶低于肝背景，异质性明显；PSMA免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）判别价值有限。¹⁷⁷Lu-J591 1期待结果；¹⁷⁷Lu-PSMA I&T二期在PSMA⁺转移实体瘤。

整合素：整合素是α和β亚单位异二聚体跨膜糖蛋白，参与黏附、血管生成、迁移、增殖、生存和运动，高表达与转移和不良预后相关。α_vβ₃、α_vβ₅、α_vβ₆在肿瘤和肿瘤血管上调，正常内皮低表达。α_vβ₃是酪氨酸激酶抑制剂耐药中心调节因子。试验评估¹⁷⁷Lu-DOTAGO-IAC在血管生成MBC，及[¹⁷⁷Lu]Lu-AB-3PRGD2在α_vβ₃阳性转移癌。

其他新兴靶点：碳酸酐酶IX（carbonic anhydrase IX, CAIX）过表达与缺氧和不良预后相关，抑制CAIX降低侵袭、迁移和生存；试验用¹⁷⁷Lu-DPI-4452，[⁶⁸Ga]Ga-DPI-4452确认表达。nectin-4参与迁移、转移、免疫调节和耐药，促进TNBC干性和降低OS；²²⁵Ac-AKY-1189和[¹⁷⁷Lu]¹⁷⁷Lu-BRP-020063在试验。B7-H3在健康细胞低表达、肿瘤微环境基质高表达，参与免疫抑制和促肿瘤代谢；¹⁷⁷Lu-BetaBart 1/2a期。程序性死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）过表达助TNBC免疫逃逸，¹⁷⁷Lu-RAD204研究。胆固醇在脂筏积聚促进黏附、迁移、生存、免疫反应和耐药；¹³¹I-CLR1404在1期显示一例转移TNBC长期稳定，¹²⁵I-CLR125正在招募。肿瘤相关乳腺上皮黏蛋白过表达与侵袭和预后差相关；⁹⁰Y-BrE-3 1期成功定位，6例MBC中半数单剂量后客观缓解且安全性良好。

放射性药物治疗的临床管理与给药：RPT通常按周期重复给药，以优化肿瘤辐射剂量并让正常组织修复亚致死损伤。历史钙模拟治疗因严重骨髓抑制受限，早期试验含骨髓储备受损的重度预处理患者，使用高LET和深穿透核素。⁸⁹SrCl或¹⁵³Sm-EDTMP常见短暂血小板和中性粒细胞减少，可减量管理；毒性呈剂量依赖。临床需监测血液、肾和肝毒性。国际放射防护委员会（International Commission on Radiological Protection, ICRP）禁止孕期和哺乳期RPT；育龄女性治疗期间避孕并延迟妊娠数月；多数药物经肾排泄，需尿液废物、卫生、短期隔离管理，高剂量或长半衰期限制更多；限制与幼儿接触。医务人员遵循ALARA（as low as reasonably achievable）时间、距离和屏蔽原则。半衰期影响生产和配送物流及废物管理；短半衰期无需长期储存但需同步调度。需核医学医师、放射肿瘤科医师、肿瘤内科医师、医学物理师和辐射安全官等多学科团队协作，基础设施、监管和报销框架将进一步影响可及性。

未来展望：RPT通常依赖成像确认靶点表达。未来成像可能补充或替代组织IHC；IHC捕捉细胞组织病理，放射性药物成像提供全身疾病表达和病灶异质性，在非侵入评估异质性和活检困难/不确定时有价值。连续成像可监测疾病进展和治疗反应。常规采用取决于核成像设施和标准化方法。随着BC临床效用扩展，将探索组合治疗增强疗效，包括增加癌细胞结合、抑制DNA损伤修复增强放射敏感、增强辐射诱导抗肿瘤免疫；如何排序是未来试验重点。主要机制为DNA损伤，联合化疗可增加DNA损伤，联合多聚ADP核糖聚合酶（poly (ADP-ribose) polymerase, PARP）或雷帕霉素机制靶点（mechanistic target of rapamycin, mTOR）抑制剂可能通过抑制修复增强放射敏感；临床前显示免疫检查点抑制剂联合RPT上调PD-L1等肿瘤相关抗原。组合应用依赖放射生物学理解和累积毒性控制。安全仍受关注，但RPT可考虑更早用于未接受其他系统治疗患者（即骨髓耗竭或治疗相关毒性发生前）。增效组合可能降低剂量和周期，减少短期和长期毒性。

讨论部分强调，放射性药物已在多种实体瘤中证明有效，包括转移性前列腺癌和NETs，部分适应症改善PFS和OS。虽然BC诊疗对尚未获批，但该策略正在许多临床试验中研究。研究人员通过该综述概述BC放射性药物的现状，尤其聚焦治疗药物，突出该模态为BC患者提供个性化、可能较少交叉耐药治疗的潜力。未来，成像与IHC可能互补；组合治疗、序列优化和更早使用可能提高疗效并降低毒性，但需更深入理解放射生物学并控制累积毒性。